2014 Fiscal Year Annual Research Report
ＡＤＡＭ２８の分子作用機構解明と分子標的治療薬開発の基礎研究
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24590490
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
望月 早月 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80365428)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ADAM / 癌転移 / 分子標的 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ADAM28 (a disintegrin and metalloproteinase 28)はヒト非小細胞肺癌で癌細胞特異的に高発現し、癌細胞の増殖・転移に重要な役割を果たす。肺癌治療を目指してHuman Combinatorial Antibody Libraryよりヒト型抗ADAM28抗体(211-14)を開発した。211-14抗体は、ADAM28のinsulin-like growth factor binding protein-3分解活性を1:1のモル比で阻害するとともに、ADAM28高発現ヒト肺癌細胞株(PC-9)のinsulin-like growth factor-I誘導性細胞増殖を濃度依存的に抑制した。LuciferaseとVenusの融合遺伝子を導入した細胞株(PC-9 ffLuc-cp156)を作製し、マウス尾静脈内注入による肺転移モデルでの211-14抗体の作用を検討した。肺転移形成早期での効果を調べるため、PC-9 ffLuc-cp156細胞尾静脈内注入翌日から腹腔内へ211-14抗体を5回投与することにより、肺転移は抑制されマウスの生存率も著しく改善され、10匹中3匹では腫瘍の完全消失がみられた。また、PC-9 ffLuc-cp156細胞を注入3週間後の肺転移が進行した状況下で211-14抗体を投与すると、肺転移の遅延とマウスの生存期間がコントロール抗体投与群では移植後17週ですべて死亡するのに対し、211-14抗体投与群では28週まで延長した。さらに、マウスADAM28活性を阻害するヒト型ADAM28抗体を有効量の10倍量を投与する毒性実験では、体重や臓器重量、血液検査、各臓器の病学組織学的所見に著変は認められなかった。以上より、我々が開発したヒト型ADAM28活性阻害抗体は、ADAM28分子標的治療薬剤として応用できる可能性が期待される。
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