2014 Fiscal Year Annual Research Report
神経細胞およびアストロサイト機能調節による治療抵抗性うつ病の病態解明と治療薬開発
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24590657
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
北村 佳久 岡山大学, 大学病院, 准教授 (40423339)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅沼 幹人 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00273970)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 治療抵抗性うつ病 / 8-OH-DPAT / 電気けいれん / 神経新生 / 脳由来神経栄養因子 / CREB / セロトニン1A受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は既存の抗うつ薬が無効である「治療抵抗性うつ病」に対する有効な治療薬の開発と病態機序の解明である。申請者が開発した「治療抵抗性うつ病モデル（ACTH反復投与モデル）」を用いて抗うつ効果に重要であるセロトニン神経系のセロトニン1A受容体機能と電気けいれん療法における神経新生促進およびアストロサイト保護作用機序の解明を通じて治療抵抗性うつ病の病態像を明らかにした。
（１）ACTH反復投与ラットを用いたセロトニン1A受容体機能関連薬および電気けいれんの神経新生に対する影響
ACTH反復投与モデルを用いてセロトニン1A受容体作用薬である8-OH-DPATおよび電気けいれんの効果について検討を行った。その結果、8-OH-DPATおよび電気けいれんは抗うつ効果を示した。一方、ACTH反復投与モデルにおいて、海馬歯状回における神経新生は抑制されることを明らかにしている。そこで、ACTH反復投与ラットで抗うつ効果を示した8-OH-DPATおよび電気けいれんについて検討した結果、8-OH-DPATおよび電気けいれんはACTH反復投与により神経新生抑制作用に拮抗した。さらに、うつ病の病態および抗うつ効果には脳内に豊富に存在する脳由来神経栄養因子（Brain Derived Neurotropic Factor: BDNF）の関与が注目されている。そこで、本モデルを用いて8-OH-DPATおよび電気けいれんの海馬BDNF量に対する影響について検討を行った。8-OH-DPATは影響しなかったが、電気けいれんにより、有意な増加が認められた。その増加にはcAMP response binding protein (CREB)-BDNF経路の活性化が関与していることを明らかにした。さらに、電気けいれんは海馬歯状回における神経新生を有意に増加させることも明らかにした。
以上の結果より、治療抵抗性うつ病の病態には海馬における神経新生の抑制が関与し、その改善にはセロトニン1A受容体機能およびCREB-BDNF経路の活性化が関与していることを明らかにした。
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