2013 Fiscal Year Research-status Report
難治性疼痛制御に向けて：Ｇｉ蛋白共役型受容体の同時活性化による持続鎮痛療法の開発
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24590740
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
上園 保仁 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)
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| Keywords | 鎮痛薬 / 難治性疼痛 / G蛋白共役型受容体 / 二量体化受容体 / 耐性形成 / 持続的活性 / オピオイド / バクロフェン |
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| Research Abstract |
がん患者の疼痛制御にはオピオイド製剤を中心とした医療用麻薬が用いられる。しかしオピオイド製剤は鎮痛耐性が起こしやすいことから、耐性の克服は喫緊の課題である。申請者は、オピオイド受容体などGi共役型受容体の細胞内シグナル機構の解明を通して、さらに二量体化オピオイド受容体選択的な、耐性を起こしにくい作用薬の創出という観点から、「耐性を起こさずオピオイドを持続処方できる療法」の開発に向けた研究を行っている。
「二量体化受容体を選択的かつ持続的に活性化する新規薬物の開発」において、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルに加え、昨年上市のメサドンのオピオイド受容体に対する作用効果を明らかにするため、μ、δ、κ受容体を恒常的に発現している細胞をそれぞれ構築した。さらに各々の受容体が1:1で発現するμ-δ、δ-κ、κ-μ受容体発現専用ベクターを作製した。現在までにモルヒネ、オキシコドン、フェンタニルのμ、δ、κ受容体に対する特性の解析を終了し、二量体発現細胞についてもμ-δについてのデータを解析した。残りを最終年度で行う。
また、「少量の併用投与による受容体耐性形成を起こしにくい新規投与法の開発」において、モルヒネと同等の鎮痛効果を有するGABAB受容体アゴニスト、バクロフェンを用いて、少量のバクロフェン+モルヒネ投与による効果を検討した。その結果、1/10量モルヒネ（1μM）＋1/10量バクロフェン（10μM）が通常量（１倍量、モルヒネ10μM、バクロフェン100μM）のモルヒネ、バクロフェンと同等の作用（K+チャネル活性化機構）を有し、さらに受容体脱感作を起こしにくいことも見出した。この結果を元にラットを用いたin vivo実験を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成25年度の研究は概ね計画通りに進んでいる。しかしながら一部達成できないもの、また一部は計画以上に進んでいるものもある。動物を用いたin vivo実験は年度をずらし、平成26年度に実施する。一方、in vitro研究では各受容体を1:1に発現させることができる二量体化受容体ベクターの構築とその発現に成功した。当ベクターを用いて恒常的発現細胞を作る予定であったが、一過性二量体化受容体発現細胞をまず作製し実験を行ったところ、一過性発現細胞を用いても求める結果が得られることが判明した。したがって恒常的発現細胞の構築計画は一時中止とし、一過性発現細胞を用いた実験を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
「二量体化受容体を選択的かつ持続的に活性化する新規薬物の開発」
１．μ、δ、κのオピオイド受容体をそれぞれ恒常的に発現する細胞を用いて、各オピオイド製剤、メサドンならびに新規開発化合物の反応を詳しく解析する。
２．受容体局在化およびFRETアッセイを行うための各々のオピオイド受容体を1:1に発現できるベクタークローンを用いた一過性二量体発現細胞を構築できた。当細胞を用いたアッセイ（共焦点レーザによる受容体細胞内局在可視化アッセイならびにウェスタンブロットによる受容体二量体化の確認）を昨年度に引き続いて行っていく。特にμ-δ、μ-κについて重点的に行っていく。
「GABAB受容体、オピオイド受容体アゴニストを組み合わせたアッセイ系の構築」
１．In vitroの実験の結果に基づき、まずラットにバクロフェンおよびモルヒネを単剤、同時に投与し、バクロフェン＋オピオイドの反応性を、筋脱力テストならびにtail flickテストを用いて耐性および脱感作のin vivo実験を行う。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
当研究は平成24～26年度の３年間で行うこととなっている。直接経費の請求額は平成24年度1,700,000円、25年度1,200,000円となっていたが、実験の進捗に合わせて平成25年度終了までに2,039,725円を執行し、残りの860,275円を平成26年度に繰り越した。
平成26年度は、請求額1,200,000円と繰越分を合わせ以下の予算にて研究を遂行する。
物品費：715,340円、旅費：255,640円、人件費：329,046円、その他：760,249円
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[Journal Article] Effects of food deprivation on the hypothalamic feeding-regulating peptides gene expressions in serotonin depleted rats.2014
Author(s)
Yoshimura M, Hagimoto M, Matsuura T, Ohkubo J, Ohno M, Maruyama T, Ishikura T, Hashimoto H, Kakuma T, Yoshimatsu H, Terawaki K, Uezono Y, Toyohira Y, Yanagihara N, Ueta Y.
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Journal Title
J Physiol Sci
Volume: 64
Pages: 97-104
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel delta opioid receptor agonists with oxazatricyclodecane structure.2014
Author(s)
Fujii H, Hayashida K, Saitoh A, Yokoyama A, Hirayama S, Iwa T, Nakata E, Sudo Y, Uezono Y, Yamada M, Nagase H.
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Journal Title
ACS Med Chem Lett
Volume: 5
Pages: 368-372
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Multitargeted therapy of chemotherapy-induced oral mucositis by hangeshashinto (TJ-14), a multicomponent traditional Japanese herbal medicine: effect on prostanoid synthesis and cell migration.2013
Author(s)
Kono T, Kaneko A, Nozaki R, Matsumoto C, Miyagi C, Ohbuchi K, Omiya Y, Mizuhara Y, Miyano K, Uezono Y.
Organizer
The 37th Congress of the International Union of Physiological Sciences (IUPS) 2013
Place of Presentation
International Convention Centre（Birmingham, UK）
Year and Date
20130721-20130726
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