難治性疼痛制御に向けて：Ｇｉ蛋白共役型受容体の同時活性化による持続鎮痛療法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590740
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 上園 保仁 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 医療用麻薬 / 難治性疼痛 / Gi蛋白共役型受容体 / 二量体化受容体 / 耐性形成 / モルヒネ / オピオイド / バクロフェン

Outline of Annual Research Achievements

がん患者の疼痛制御にはオピオイド製剤などの医療用麻薬が用いられる。しかし現在用いられているオピオイド製剤は耐性を生じることも知られており、耐性を回避するためのオピオイドスイッチング等の工夫を要する。オピオイドスイッチングでも満足な結果を得られないこともあり、耐性のない新規オピオイド製剤の創出、あるいは耐性を回避できる新処方の開発は急務である。申請者は、オピオイド受容体などGi共役型受容体の細胞内シグナル機構の分子メカニズム解明研究を通して、さらに二量体化オピオイド受容体選択的な、耐性を起こしにくい作用薬の創出という観点から、「耐性を起こさずオピオイドを持続処方できる療法」の新規薬剤の開発に向けた研究を行ってきた。
最終年度にあたり、「二量体化受容体を選択的かつ持続的に活性化する新規薬物の開発」に焦点を当て研究を進め、特に、現在本邦で用いられているモルヒネ、オキシコドン、フェンタニルに加え、近々上市予定であるオピオイド製剤、ハイドロモルホンの各種オピオイド受容体に対する作用効果を明らかにするため、μ、δ、κ受容体安定発現細胞を用いて解析を行った。さらにμ-δ二量体化受容体安定発現細胞の構築に成功し、合わせて同細胞を用いた総合的解析を行った。これまでにモルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、ハイドロモルホンのμ、δ、κそれぞれの受容体に対する特性の解析を終了し、さらにμ-δ二量体発現細胞についても解析を行った。現在結果をもとに、各種薬剤の反応性の違いを解析し、耐性に関与すると思われる因子の同定を行っているところであり、最も耐性を起こしにくいリガンドをベースに新薬開発の基盤データとする。

Research Products

• [Journal Article] Lidocaine preferentially inhibits the function of purinergic P2X7 receptors expressed in Xenopus oocytes. (2015)
  • Author(s): Okura D, Horishita T, Ueno S, Yanagihara N, Sudo Y, Uezono Y, Minami T, Sata T.
  • Journal Title: Anesth Analg Volume: 120 Pages: 597-605
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000000585
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tramadol and its metabolite M1 selectively suppress the activity of the transient receptor potential ankyrin 1, but not that of the transient receptor potential vanilloid 1. (2015)
  • Author(s): Miyano K, Minami K, Yokoyama T, Ohbuchi K, Yamaguchi T, Murakami S, Shiraishi S, Yamamoto M, Matoba M, Uezono Y.
  • Journal Title: Anesth Analg Volume: 120 Pages: 790-798
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000000625
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hydroxy-α-sanshool evokes unique colonic migrating motor complex in rat proximal colon via blocking of KCNK9. (2015)
  • Author(s): Kubota K, Ohtake N, Ohbuchi K, Mase A, Imamura S, Sudo Y, Miyano K, Yamamoto M, Kono T, Uezono Y.
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol Volume: 308 Pages: G579-G590
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00114.2014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] μ-Opioid receptor activation by tramadol and O-desmethyltramadol (M1). (2015)
  • Author(s): Minami K, Sudo Y, Miyano K, Uezono Y.
  • Journal Title: J Anesthesia Volume: 29 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00540-014-1946-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tricyclic antidepressant amitriptyline-induced glial cell line-derived neurotrophic factor production involves pertussis toxin-sensitive Gαi/o activation in astroglial cells. (2015)
  • Author(s): Hisaoka-Nakashima K, Miyano K, Matsumoto C, Kajitani N, Abe H, Okada-Tsuchioka M, Yokoyama A, Uezono Y, Morioka N, Nakata Y, Takebayashi M.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.622415
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel cancer cachexia model by peritoneal dissemination-derived cell line established from human stomach cancer cell. (2014)
  • Author(s): Terawaki K, Sawada Y, Kashiwase Y, Hashimoto H, Yoshimura M, Suzuki M., Miyano K, Sudo Y, Shiraishi S, Higami Y, Yanagihara K, Kase Y, Ueta Y, Uezono Y.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab Volume: 306 Pages: E373-E387
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00116.2013
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Palliation of bone cancer pain by antagonists of platelet-activating factor receptors. (2014)
  • Author(s): Morita K, Shiraishi S, Motoyama N, Kitayama T, Kanematsu T, Uezono Y, Dohi T.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9 Pages: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091746
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Goshajinkigan, a traditional Japanese medicine, prevents oxaliplatin-induced acute peripheral neuropathy by suppressing functional alteration of TRP channels in rat. (2014)
  • Author(s): Mizuno K, Kono T, Suzuki Y, Miyagi C, Miyano K, Omiya Y, Kase Y, Uezono Y.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 125 Pages: 91-98
  • DOI: 10.1254/jphs.13244FP
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multitargeted effects of hangeshashinto for treatment of chemotherapy-induced oral mucositis on inducible prostaglandin E2 production in human oral keratinocytes. (2014)
  • Author(s): Kono T, Kaneko A, Matsumoto C, Miyagi C, Ohbuchi K, Mizuhara Y, Miyano K, Uezono Y.
  • Journal Title: Integr Cancer Ther Volume: 13 Pages: 435-445
  • DOI: 10.1177/1534735413520035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neurosteroids allopregnanolone sulfate and pregnanolone sulfate have diverse effect on the α subunit of the neuronal voltage-gated sodium channels NaV1.2, NaV1.6, NaV1.7 and NaV1.8 expressed in Xenopus oocytes. (2014)
  • Author(s): Horishita T, Yanagihara N, Ueno S, Sudo Y, Uezono Y, Okura D, Minami T, Kawasaki T, Sata T.
  • Journal Title: Anesthesiology Volume: 121 Pages: 620-631
  • DOI: 10.1097/ALN.0000000000000296
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Relief of cancer pain by glycine transporter inhibitors. (2014)
  • Author(s): Motoyama N, Morita K, Shiraishi S, Kitayama T, Kanematsu T, Uezono Y, Dohi T.
  • Journal Title: Anesth Analg Volume: 119 Pages: 988-995
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000000388
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of functions of G-protein-activated inward rectifying K+ (GIRK) channels upon GABAB receptor activation in rat supraoptic neurons. (2014)
  • Author(s): Harayama N, Kaytano T, Moriya T, Kitamura N, Shibuya I, Tanaka-Yamamoto K, Uezono Y, Ueta Y, Sata T.
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1591 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000000388
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] History of the G protein-coupled receptor (GPCR) assays from traditional to a state-of-the-art biosensor assay. (2014)
  • Author(s): Miyano K, Sudo Y, Yokoyama A, Hisaoka-Nakashima K, Morioka N, Takebayashi M, Shiraishi S, Nakata Y, Higami Y, Uezono Y.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 126 Pages: 302-309
  • DOI: 10.1254/jphs.14R13CP
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Rikkunshito, a ghrelin potentiator, ameliorates anorexia-cachexia syndrome. (2014)
  • Author(s): Fujitsuka N, Uezono Y.
  • Journal Title: Front Pharmacol Volume: 5 Pages: -
  • DOI: 10.3389/fphar.2014.00271
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Cellular dielectric spectroscopyを用いた新たなGタンパク質共役型受容体活性評価. (2015)
  • Author(s): 宮野加奈子、須藤結香、横山明信、西村瞳、川合田恵美、佐藤汐莉、根本悦子、中島一恵、竹林実、森岡徳光、白石成二、樋上賀一、藤井秀明、仲田義啓、上園保仁
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] 種々のGPCR可視化テクノロジーを用いたGPCR細胞内動態アッセイ. (2015)
  • Author(s): 須藤結香、横山明信、宮野加奈子、長瀬隆弘、西村瞳、白石成二、上園保仁、樋上賀一
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] 本邦で用いられている医療用麻薬およびhydromorphoneのラベルフリーCellKeyTMシステムを用いた特性解析 ―μ、δ、κオピオイド受容体安定発現細胞を用いて. (2015)
  • Author(s): 根本悦子、川合田恵美、横山明信、宮野加奈子、佐藤汐莉、西村瞳、平山重人、白石成二、藤井秀明、上園保仁
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] μオピオイド受容体作動薬の分子薬理学的プロファイリング；positive allosteric modulator (PAM)を用いたligand-biased efficacyの比較解析. (2015)
  • Author(s): 桑田大嗣、濱田祐輔、横山明信、有馬崇充、山内貴靖、杉田和幸、東山公男、葛巻直子、池上大悟、上園保仁、成田年
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] pH感受性リガンドによる受容体インターナリゼーションアッセイ法の確立及び同法を用いた各医療用麻薬の解析. (2014)
  • Author(s): 横山明信、宮野加奈子、須藤結香、西村瞳、山川央、長瀬隆弘、白石成二、樋上賀一、上園保仁
  • Organizer: 第67回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • Year and Date: 2014-11-23 – 2014-11-23
• [Presentation] オピオイドκ受容体アゴニストナルフラフィン誘導体のCellKeyTM Systemを用いた受容体作動活性評価. (2014)
  • Author(s): 佐藤汐莉、 根本悦子、川合田恵美、横山明信、西村瞳、宮野加奈子、平山重人、白石成二、長瀬博、藤井秀明、上園保仁
  • Organizer: 第67回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • Year and Date: 2014-11-23 – 2014-11-23
• [Presentation] 本邦で用いられている医療用麻薬の薬理学的特性の解析 －CellKeyTMシステムならびに新規インターナリゼーションアッセイを用いて－. (2014)
  • Author(s): 川合田恵美、横山明信、根本悦子、佐藤汐莉、西村瞳、宮野加奈子、山川央、平山重人、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁
  • Organizer: 第67回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • Year and Date: 2014-11-23 – 2014-11-23
• [Presentation] 細胞膜受容体機能解析への新たなアプローチ ―label-free CellKeyTMシステムおよびHalotag蛋白融合受容体を用いた機能アッセイ―. (2014)
  • Author(s): 上園保仁
  • Organizer: 第7回トランスポーター研究会九州部会
  • Place of Presentation: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • Year and Date: 2014-11-22 – 2014-11-22
  • Invited
• [Presentation] オピオイド受容体作動薬の新規スクリーニング法の確立及び同法を用いたδオピオイド受容体作動薬の探索. (2014)
  • Author(s): 横山明信、須藤結香、宮野加奈子、白石成二、平山重人、林田康平、藤井秀明、長瀬博、樋上賀一、上園保仁
  • Organizer: 第7回トランスポーター研究会九州部会
  • Place of Presentation: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • Year and Date: 2014-11-22 – 2014-11-22
• [Presentation] がん性疼痛に用いられる医療用麻薬のオピオイド受容体に対する薬理学的特性の解析. (2014)
  • Author(s): 川合田恵美、横山明信、根本悦子、佐藤汐莉、西村瞳、宮野加奈子、山川央、平山重人、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁
  • Organizer: 第7回トランスポーター研究会九州部会
  • Place of Presentation: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • Year and Date: 2014-11-22 – 2014-11-22
• [Presentation] CellKeyTM Systemを用いたナルフラフィン誘導体のμ、δ、κオピオイド受容体作動活性評価. (2014)
  • Author(s): 佐藤汐莉、根本悦子、川合田恵美、横山明信、西村瞳、宮野加奈子、平山重人、白石成二、長瀬博、藤井秀明、上園保仁
  • Organizer: 第7回トランスポーター研究会九州部会
  • Place of Presentation: 産業医科大学ラマツィーニホール（福岡県・北九州市）
  • Year and Date: 2014-11-22 – 2014-11-22
• [Presentation] Analgesic effect of Hangeshashinto, a traditional Japanese medicine, on oral ulcer-induced intraoral pain in rats. (2014)
  • Author(s): Hitomi, S., Ono, K., Omiya, Y., Terawaki, K., Kaneko, A., Uezono, Y., Inenaga, K.
  • Organizer: Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Walter E. Washington Convention Center (Washington, DC, USA)
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] オピオイドの効きにくいがん性腹膜炎の痛みや適切な治療のない口内炎痛に対する作用メカニズムに基づく奏効薬の開発. (2014)
  • Author(s): 上園保仁、宮野加奈子、鈴木雅美、人見涼露、小野堅太郎、稲永清敏.
  • Organizer: 第67回日本自律神経学会総会
  • Place of Presentation: ラフレさいたま（埼玉県・さいたま市）
  • Year and Date: 2014-10-30 – 2014-10-31
• [Presentation] 各種オピオイド製剤の薬理学的特性の解明 －オピオイド受容体安定発現細胞を用いたin vitro研究－. (2014)
  • Author(s): 横山明信、宮野加奈子、須藤結香、西村瞳、川合田恵美、佐藤汐莉、根本悦子、平山重人、藤井秀明、山川央、長瀬隆弘、白石成二、樋上賀一、上園保仁
  • Organizer: 第131回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 横浜市立大学（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [Presentation] Ligand-biased efficacy説に呼応したμオピオイド受容体作動薬の薬理学的プロファイリング. (2014)
  • Author(s): 鳥越一宏、桑田大嗣、濱田祐輔、横山明信、有馬崇充、小嶋千潤、山内貴靖、杉田和幸、東山公男、葛巻直子、池上大悟、上園保仁、成田年
  • Organizer: 第131回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 横浜市立大学（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [Presentation] Ligand-biased efficacy説に呼応したμオピオイド受容体作動薬の分子薬理学的プロファイルの比較解析. (2014)
  • Author(s): 濱田祐輔、桑田大嗣、横山明信、有馬崇充、小嶋千潤、宮野加奈子、葛巻直子、池上大悟、上園保仁、成田年
  • Organizer: 第34回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都医学総合研究所（東京都・世田谷区）
  • Year and Date: 2014-09-05 – 2014-09-06
• [Presentation] オピオイド鎮痛薬によるμオピオイド受容体の分解機構. (2014)
  • Author(s): 松田昌憲、森友久、上園保仁、大屋順平、横山明信、鵜沢直生、橋本迪、芝崎真裕、鈴木勉
  • Organizer: 第34回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都医学総合研究所（東京都・世田谷区）
  • Year and Date: 2014-09-05 – 2014-09-05
• [Presentation] Ligand-biased efficacy説に呼応した個々のμオピオイド受容体作動薬の薬理学的プロファイルの解析. (2014)
  • Author(s): 濱田祐輔、桑田大嗣、横山明信、小嶋千潤、荒川和彦、宮野加奈子、葛巻直子、五十嵐勝秀、池上大悟、上園保仁、成田年
  • Organizer: 第130回日本薬理学会春季関東部会
  • Place of Presentation: 星薬科大学百年記念館（東京都・品川区）
  • Year and Date: 2014-07-05 – 2014-07-05
• [Presentation] オピオイド鎮痛薬によるμオピオイド受容体の分解機構. (2014)
  • Author(s): 松田昌憲、森友久、上園保仁、大屋順平、小林実奈代、橋本迪、鳥飼野々花、三塚有莉、髙橋知之、芝崎真裕、鈴木勉
  • Organizer: 第130回日本薬理学会春季関東部会
  • Place of Presentation: 星薬科大学百年記念館（東京都・品川区）
  • Year and Date: 2014-07-05 – 2014-07-05
• [Presentation] 強オピオイドならびに弱オピオイドの分子薬理学的プロファイリング；フェンタニルとトラマドールのligand-biased efficacy比較解析. (2014)
  • Author(s): 桑田大嗣、澤田祐輔、横山明信、小嶋千潤、荒川和彦、宮野加奈子、葛巻直子、五十嵐勝秀、池上大悟、上園保仁、成田年
  • Organizer: 第130回日本薬理学会春季関東部会
  • Place of Presentation: 星薬科大学百年記念館（東京都・品川区）
  • Year and Date: 2014-07-05 – 2014-07-05
• [Presentation] オピオイドの効きにくいがん性腹膜炎の痛みのメカニズム解明ならびに作用機序に基づく奏効薬の選択 (2014)
  • Author(s): 上園保仁、鈴木雅美、白石成二、宮野加奈子
  • Organizer: 日本麻酔科学会第61回学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
  • Invited