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2012 Fiscal Year Research-status Report

腸管上皮リンパ球間クロストークによる免疫調節機構の解析

Research Project

Project/Area Number 24590936
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

永石 宇司  東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (60447464)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中村 哲也  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 寄附講座准教授 (70265809)
渡辺 守  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (10175127)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords炎症性腸疾患 / 粘膜免疫 / クロストーク / サイトカイン / CD66a
Research Abstract

本研究は申請者らがこれまで見出してきた「腸管組織の恒常性維持に必須の免疫調節機構は、上皮細胞と粘膜内リンパ球間における連鎖・協調によって制御される」という独自の概念や知見を基盤として、腸管上皮細胞と粘膜内リンパ球とのクロストーク、およびそれによる粘膜内のサイトカイン分泌など免疫学的変動について着目している。その結果、本研究では当該研究期間に以下のような成果が得られた。1)テトラサイクリン応答制御システムを用いてT細胞株における接着因子CD66aの過剰発現系を構築し、生化学的解析を行った。その結果、in vivoにおけるT細胞受容体(TCR)の刺激によって誘導される特異的シグナルはCD66aの過剰発現によって有意に抑制されることが明らかになった。2)またそれと相関して、リコンビナントサイトカイン存在下においてTCRを刺激したときに誘導されるT細胞内のSTAT-4およびT-betの活性化もCD66aの過剰発現とリガンドによるその刺激によって有意に抑制されることが明らかになった。3)さらにこうした反応はCD66aの細胞内ドメインのある特定のtruncate変異株もしくはチロシン残基の過剰発現によってむしろ阻害されることが確認された。これらの研究結果はT細胞におけるCD66aの特異的シグナルが、少なくともin vitroにおけるTh1の誘導に対して抑制的に働く事実を暗示するものと思われる。さらにこの分子メカニズムがin vivoにおいて再現されるか否かについて現在解析を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

われわれが提唱する腸管粘膜の免疫調節機構は上皮細胞とリンパ球のクロストークが根幹にあり、CD66aがその中枢を担っていることに着目している。今回T細胞内におけるそのシグナルを解析した結果、in vitroで実証されたことは大きな躍進である。

Strategy for Future Research Activity

今後はさらに詳細な分子メカニズムを解析するとともに、遺伝子改変動物を用いてin vivoにおけるダイナミックな表現系の解析を行う予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

次年度はさらに詳細な分子メカニズムを解析するために、ウイルスベクターに関連する培養、分子生物学関連試薬、および遺伝子改変動物の交配、維持に必要な経費に使用する予定である。

  • Research Products

    (19 results)

All 2012 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (10 results) (of which Invited: 1 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] The short isoform of the CEACAM1 receptor in intestinal T cells regulates mucosal immunity and homeostasis via Tfh cell induction2012

    • Author(s)
      Chen L, Nagaishi T, Blumberg RS et al.
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 37 Pages: 930-946

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2012.07.016

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+ stem cell2012

    • Author(s)
      Yui S, Nakamura T, Nagaishi T, Watanabe M et al.
    • Journal Title

      Nature Medicine

      Volume: 18 Pages: 618-623

    • DOI

      10.1038/nm.2695

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Real-time analysis of P-glycoprotein-mediated drug transport across primary intestinal epithelium three-dimensionally cultured in vitro2012

    • Author(s)
      Mizutani T, Nakamura T, Nagaishi T, Watanabe M et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 419 Pages: 238-243

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.01.155

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The development of colitogenic CD4+ T cells is regulated by IL-7 in collaboration with natural killer cell function in a murine model of colitis.2012

    • Author(s)
      Yamaji O, Nagaishi T, Watanabe M et al.
    • Journal Title

      J Immunol

      Volume: 188 Pages: 2524-2536

    • DOI

      10.4049/j immunol .1100371

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] NK細胞はIL-7と協調し腸炎惹起性T細胞の分化増殖を抑制する.2012

    • Author(s)
      永石宇司, 渡辺守、 他.
    • Journal Title

      日本臨床免疫学会誌

      Volume: 36 Pages: in press

    • DOI

      in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 慢性大腸炎モデルにおける腸炎惹起性T細胞の増殖はIL-7とNK細胞により制御される2012

    • Author(s)
      永石宇司、渡辺 守、他
    • Journal Title

      消化器と免疫

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      in press

  • [Presentation] Natural killer cells regulate the early stage of pathogenic T cell development in a murine model of colitis.

    • Author(s)
      Nagaishi T, Watanabe M et al.
    • Organizer
      Immuno 2013
    • Place of Presentation
      Barcelona
  • [Presentation] Natural killer cells regulate the early stage of pathogenic T cell development in a murine model of colitis.

    • Author(s)
      Nagaishi T.
    • Organizer
      IDIBAPS-Center Esther Koplowitz
    • Place of Presentation
      Barcelona
    • Invited
  • [Presentation] Natural killer cells suppress an animal model of colitis by targeting the early stage of pathogenic T cell development.

    • Author(s)
      Nagaishi T, Watanabe M et al.
    • Organizer
      日本免疫学会総会 2012
    • Place of Presentation
      Kobe
  • [Presentation] Natural killer cells suppress an animal model of IBD by targeting the early stage of pathogenic T cell development.

    • Author(s)
      Nagaishi T, Watanabe M et al.
    • Organizer
      Asian IBD Symposium 2012
    • Place of Presentation
      Seoul
  • [Presentation] Natural killer cells suppress an animal model of IBD by targeting the early stage of pathogenic T cell development.

    • Author(s)
      永石宇司, 渡辺守、 他.
    • Organizer
      日本臨床免疫学会総会 2012
    • Place of Presentation
      東京
  • [Presentation] 慢性大腸炎モデルにおける腸炎惹起性T細胞の増殖はIL-7とNK細胞により制御される.

    • Author(s)
      永石宇司, 渡辺守、 他.
    • Organizer
      日本消化器免疫学会総会 2012
    • Place of Presentation
      鹿児島
  • [Presentation] Natural killer cells regulate colitis by targeting the early stage of pathogenic T cell development.

    • Author(s)
      Nagaishi T, Watanabe M et al.
    • Organizer
      Federation of Clinical Immunology Societies 2012
    • Place of Presentation
      Vancouver
  • [Presentation] Regeneration of damaged colon epithelium by transplanted colon Lgr5+ stem cells maintained and expanded in vitro.

    • Author(s)
      Yui S, Nakamura T, Nagaishi T, Watanabe M et al.
    • Organizer
      幹細胞シンポジウム
    • Place of Presentation
      Awajishima
  • [Presentation] 単一幹細胞からの大腸上皮大量培養と細胞移植による大腸上皮再生.

    • Author(s)
      中村哲也、渡辺 守
    • Organizer
      日本消化器病学会総会
    • Place of Presentation
      東京
  • [Presentation] 培養大腸上皮細胞による消化管再生へのアプローチ.

    • Author(s)
      中村哲也、渡辺 守
    • Organizer
      日本消化器病学会総会
    • Place of Presentation
      鹿児島
  • [Book] GI Research2012

    • Author(s)
      鈴木雅博、永石宇司、渡辺 守
    • Total Pages
      434-444
    • Publisher
      先端医学社
  • [Book] 分子消化器病2012

    • Author(s)
      中村哲也、渡辺 守、他
    • Total Pages
      113-118
    • Publisher
      先端医学社
  • [Book] 内科学2012

    • Author(s)
      中村哲也
    • Total Pages
      445-447
    • Publisher
      西村書店

URL: 

Published: 2014-07-24  

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