2014 Fiscal Year Annual Research Report
ＡＦＰ産生を伴う肝細胞増殖の制御機構解明を通じたＮＡＳＨにおける肝発癌抑止
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24590981
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系, 教授 (60145125)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
戸田 勝巳 高知大学, 教育研究部医療学系, 准教授 (40197893)
小野 正文 高知大学, 教育研究部医療学系, 講師 (70304681)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 非アルコール性脂肪肝炎 / NASH動物モデル / 肥満 / 肝細胞癌 / AFP / エストロゲン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は肝硬変や肝細胞癌の先駆病変であり、肥満人口の増加によるNASHの増加が非ウイルス性肝細胞癌の増加に繋がると危惧されている。肝細胞癌の罹患頻度は病因や種を超えて男性に多いが、その詳細は明らかでない。そこで今回、主要な女性ホルモンであるエストロゲンの合成酵素であるAromataseを欠損するマウス(ArKO)が脂肪肝を自然発症し、成長と共にNASHを発症することを利用して、肝発癌に性差をもたらす要因としてエストロゲンの関与を検討した。ArKOでは肝細胞における脂肪酸β酸化を司る重要な分子であるPPAR-αの発現が低下している。しかし、PPAR-α欠損マウス(PPAR-αKO)は脂肪食を負荷しない限り脂肪肝を発症しないこと、PPAR-αのligandの投与のみならずエストロゲンによりArKOの脂肪肝の進展が抑制できることから、ArKOの脂肪肝の進展には肝細胞のインスリン感受性低下による糖新生の亢進を背景とした肝細胞への脂肪負荷と、PPAR-αの活性低下によるβ酸化低下が関与すると考えられた。ArKOの肝発癌モデルでは耐糖能の異常を伴う脂肪肝が増悪後、低下していたPPAR-αmRNAの発現が経時的に回復して正常化あるいは亢進状態を経て、肝発癌に至った。
他方、エストロゲンを補充した群ではPPAR-αの発現の回復に伴って脂肪肝の改善が得られ、後に耐糖能の異常が顕在化したものの肝発癌は回避できた。エストロゲンを投与されなかった高齢ArKOマウスでは高度の脂肪肝と耐糖能異常に加えて、持続的な脂肪酸β酸化の亢進が観察された。エストロゲン投与によりこれらの表現型が緩和されたことから、肝発癌を惹起することが知られているPPAR-αなどの慢性的活性化を制御する因子としてのエストロゲンの重要性が示唆された。
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[Journal Article] Evaluation of Ki-67 index in EUS-FNA specimens for the assessment of malignancy risk in pancreatic neuroendocrine tumors.2014
Author(s)
Hasegawa T, Yamao K, Hijioka S, Bhatia V, Mizuno N, Hara K, Imaoka H, Niwa Y, Tajika M, Kondo S, Tanaka T, Shimizu Y, Kinoshita T, Kohsaki T, Nishimori I, Iwasaki S, Saibara T, Hosoda W, Yatabe Y
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Journal Title
Endoscopy
Volume: 46(1)
Pages: 32-38
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Simple scoring system for predicting cirrhosis in nonalcoholic fatty liver disease.2014
Author(s)
Kessoku T, Ogawa Y, Yoneda M, Imajo K, Sumida Y, Eguchi Y, Fujii H, Hyogo H, Ono M, Suzuki Y, Kawaguchi T, Chayama K, Tanaka S, Fujimoto K, Anzai K, Saibara T, Sata M, Itoh Y, Nakajima A, Okanoue T
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Journal Title
World J Gastroenterol
Volume: 20（29）
Pages: 10108-10114
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Multicenter validation study of anti-programmed cell death-1 antibody as a serological marker for type 1 autoimmune hepatitis.2014
Author(s)
Miyake Y, Yamamoto K, Matsushita H, Abe M, Takahashi A, Umemura T, Tanaka A, Nakamuta M, Nakamoto Y, Ueno Y, Saibara T, Takikawa H, Yoshizawa K, Ohira H, Zeniya M, Onji M, Tsubouchi H
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 44(13)
Pages: 1299-1307
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autoantibody status and histological variables influence biochemical response to treatment and long-term outcomes in Japanese patients with primary biliary cirrhosis.2014
Author(s)
Nakamura M, Kondo H, Tanaka A, Komori A, Ito M, Yamamoto K, Ohira H, Zeniya M, Hashimoto E, Honda M, Kaneko S, Ueno Y, Kikuchi K, Shimoda S, Harada K, Arai K, Miyake Y, Abe M, Taniai M, Saibara T et.al
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: E-pub
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Safety and efficacy of image-guided enzyme-targeting radiosensitization and intraoperative radiotherapy for locally advanced unresectable pancreatic cancer.2014
Author(s)
Nishioka A, Ogawa Y, Miyatake K, Tadokoro M, Nogami M, Hamada N, Kubota K, Kariya S, Kohsaki T, Saibara T, Okabayashi T, Hanazaki K.
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Journal Title
Oncol Lett
Volume: 8(1)
Pages: 404-408
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Type 2 diabetes mellitus is associated with the fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease in a large retrospective cohort of Japanese patients.2014
Author(s)
Nakahara T, Hyogo H, Yoneda M, Sumida Y, Eguchi Y, Fujii H, Ono M, Kawaguchi T, Imajo K, Aikata H, Tanaka S, Kanemasa K, Fujimoto K, Anzai K, Saibara T, Sata M, Nakajima A, Itoh Y, Chayama K, Okanoue T
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 49(11)
Pages: 1477-1484
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The association of insomnia with gastroesophageal reflux symptoms in biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease.2014
Author(s)
Taketani H, Sumida Y, Tanaka S, Imajo K, Yoneda M, Hyogo H, Ono M, Fujii H, Eguchi Y, Kanemasa K, Chayama K, Itoh Y, Yoshikawa T, Saibara T, Fujimoto K, Nakajima A
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 49(7)
Pages: 1163-1174
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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