2012 Fiscal Year Research-status Report
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24591047
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
新谷 理 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20309777)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
室原 豊明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90299503)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 拡張不全型心不全 / 脂肪組織由来間葉系前駆細胞 / M2マクロファージ / 国際情報交換（米国） |
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| Research Abstract |
近年、急性心不全患者の約40%程度は、左室機能が保たれた拡張機能障害によるものであることが明らかになった。昨年、名古屋大学医学部附属病院へ緊急入院した心不全患者においても35%程度の患者では収縮能が保たれた拡張不全型心不全患者であった。現在、拡張障害を伴う心不全患者への標準的治療法は確立しておらず、脂肪組織由来間葉系前駆細胞（ADRCs: adipose-derived regeneration cells）移植による再生医療学的アプローチを検討する。我々は、実験動物モデルにより、ADRCs移植は血管新生増強因子の放出のみならず、骨髄より内皮前駆細胞の動員を増強し、血管新生やリンパ管新生を増強することを確認した。また、ADRCs移植は末梢血中へ抗炎症作用のあるM2マクロファージ動員を増強することも確認された。
マウスADRCsは、マトリゲル上でHUVECの管腔形成および虚血骨格筋における血管ネットワークに取り込まれた。培養マクロファージは、ADRCsから放出されたPGE2を介しM2への極性が亢進し、抗炎症性サイトカインであるIL-10の放出を増強すること、さらにマウス下肢虚血モデルにおいても、ADRCs移植により、虚血骨格筋でM2への極性亢進やIL-10の増強が確認され、PGE2受容体であるEP2/4を拮抗することで抗炎症性サイトカインの減少が見られた。
我々が臨床導入した「ADRCs移植による重症虚血肢に対する血管新生療法」は、ヒト幹細胞を用いた臨床研究として厚生労働大臣から実施承認が得られており、ADRCs単離の際に使用する「セリューション遠心分離器」を開発したサイトリセラピューティクス社（米国）とは定期的に国際情報交換を行なっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、拡張不全型心不全患者への再生医療的アプローチによる新規治療法の開発であり、左室の能動的弛緩の低下と左室内腔スティフィネスの受動的上昇が拡張不全を来す２つの主たる病態であることを理解することが重要である。
我々は、これまで様々な体性幹／前駆細胞を用いた血管新生療法の開発を行なってきた。特に脂肪組織由来間葉系前駆細胞（ADRCs）は、肥厚した心筋での毛細血管網の発育により相対的虚血を軽減させ、左室拡張能の改善が期待できるばかりか、抗炎症作用による心筋繊維化の抑制が期待される。
本年度、我々は、ADRCsから放出されるサイトカインによる血管内皮細胞の遊走能増強効果および抗アポトーシス効果を確認した。また、抗炎症効果を有するM2マクロファージの極性変化や末梢血への動員にプロスタンジンE2が重要であることを確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
大動脈狭窄（TAC）による圧負荷肥大心モデルを用いてADRCs移植による心不全進展抑制効果を評価する。本モデルは、心室壁肥厚による拡張能障害に引き続き左室収縮能低下が起こるモデルであり、心エコー図による左心室機能評価やミラーカテーテルによる血行動態検査、免疫染色法による毛細血管新生およびリンパ管新生増強効果や心筋線維化抑制効果、さらには、移植細胞の障害心筋での分化能やサイトカインを介する骨髄からの幹／前駆細胞（EPCやM1/M2マクロファージ）の動員などの評価が可能である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
上述の如く、ADRCs移植による圧負荷による心肥大抑制効果をを検討するために、心エコー図、免疫染色法、ミラーカテーテルによる血行動態検査を行ない、TACによる心肥大マウスモデルを確立させる。実験動物費および飼育費、心エコー図やミラーカテーテル検査時に使用する消耗品費、組織標本作成試薬、免疫染色試薬を計上する。さらに細胞機能評価試験やサイトカイン分泌評価のため必要試薬を計上する。25年度は、サイトリセラピューティクス社（米国）とは定期的に国際情報交換のみならず、これら研究成果を国際学会で報告予定である。旅費、学会参加費を計上する。
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[Journal Article] Cardiovascular events increased at normal and high-normal blood pressure in young and middle-aged Japanese male smokers but not in nonsmokers2013
Author(s)
Kondo T, Osugi S, Shimokata K, Honjo H, Okumura N, Matsudaira K, Yamashita K, Maeda K, Muramatsu T, Shintani S, Matsushita K, Murohara T.
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Journal Title
J Hypertens
Volume: 31
Pages: 263-270
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comparison between valsartan and amlodipine regarding cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients with glucose intolerance: NAGOYA HEART Study2012
Author(s)
Muramatsu T, Matsushita K, Yamashita K, Kondo T, Maeda K, Shintani S, Ichimiya S, Ohno M, Sone T, Ikeda N, Watarai M Murohara T.
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Journal Title
Hypertension
Volume: 59
Pages: 580-586
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The significance of measuring body fat percentage determined by bioelectrical impedance analysis for detecting subjects with cardiovascular disease risk factors2012
Author(s)
Yamashita K, Kondo T, Osugi S, Shimokata K, Maeda K, Okumura N, Matsudaira K, Shintani S, Muramatsu T, Matsushita K, Murohara T.
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Journal Title
Cir J.
Volume: 76
Pages: 2435-2442
Peer Reviewed
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