2014 Fiscal Year Annual Research Report
呼吸器感染症生体応答機構、特に転写応答機構の解明とその治療への応用
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24591152
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
石井 幸雄 筑波大学, 医学医療系, 教授 (80272194)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 宿主応答 / 転写因子 / Ｔ細胞 / マクロファージ / 非結核性抗酸菌 / レジオネラ / Ｔ－ｂｅｔ / ＳＱＳＴＭ１ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
呼吸器感染症の発症、重症化は宿主側因子に規定されることが多い。病原微生物に対する宿主応答は受容体刺激による転写因子活性化を介した遺伝子発現系である。本研究では、宿主因子の影響が大きい細胞内寄生菌感染のうち頻度が高い非結核性抗酸菌（NTM）感染症における宿主応答の役割を転写因子中心に検討した。
細胞内寄生菌に対する感染防御の中心はTh1反応であり、同反応は転写因子T-betで制御されている。T-bet欠損マウスはNTM感染後の臓器菌量や肺炎症が野生型マウスに比べ顕著であった。感染後の肺組織ではTh1反応の減弱とともに強いTh17偏移を認めた。NTM感染症の感受性形成には、従来考えられていたTh1/Th2バランスではなく、Th1/Th17バランスが重要であることが示唆された。同仮説を証明するために、Th17分化を司る転写因子RORγtの高発現マウスをNTMに感染させたところ、T-bet欠損マウス同様にTh17偏移とともに肺炎症亢進、抗酸菌増殖の亢進を認めた。T-betはTh1/Th17バランスを制御することで感染感受性を規定する、細胞内寄生菌感染防御の際の重要な宿主因子であることが示された。
T-betをT細胞特異的に高発現したマウスを作成し、NTM感染に対する感受性を調べた。同マウスではインターフェロンγが強く誘導されており、NTM感染後の臓器菌量、肺炎症ともに軽微であった。マクロファージでは一酸化窒素合成酵素等の発現が亢進しており、インターフェロン誘導性抗菌/防御分子の誘導が増強したものと思われた。一方でT-bet高発現マウスを長期飼育すると、骨髄レベルでの単球系成熟障害や肺胞マクロファージの亜集団変化による肺サーファクタント処理能力低下が生じることが示された。T-betによるサイトカインバランスの制御は感染防御だけでなく、肺の恒常性維持にも重要であることが明らかとなった。
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