2014 Fiscal Year Annual Research Report
ショウジョウバエを用いたＡＬＳ原因遺伝子群ネットワークのｉｎ ｖｉｖｏ解析
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24591286
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
藤掛 伸宏 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 科研費研究員 (60467595)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 神経分子病態学 / 遺伝学 / 神経科学 / 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43 / dynactin 1 / 神経変性疾患 / ショウジョウバエ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因遺伝子が多数同定され、これらの遺伝子の機能は多岐にわたることが明らかとなった。このことから、ALS原因遺伝子群の相互関係を解明しこれらに共通する病態を明らかにすることで、ALSの治療標的を見出すことができると考えられた。昨年度までに、ALSの原因遺伝子であるTDP-43の細胞内輸送が同じくALSの原因遺伝子であるDCTN1のノックダウンにより障害されることをin vitro実験により明らかにした。DCTN1は微小管依存的輸送に関わる遺伝子であるため、TDP-43はDCTN1を介して微小管依存的に細胞質内を輸送されていると考えられた。本年度は、TDP-43を可視化できるEGFP-TDP-43発現ALSモデルショウジョウバエを入手し、in vivoにおいてもDCTN1のノックダウンによりTDP-43の輸送が障害されることをタイムラプス観察にて明らかにした。そしてさらに、TDP-43の輸送が障害されるとTDP-43のオリゴマー化が促進されることを蛍光相関分光法（FCS）にて明らかにした。in vitroで合成したTDP-43オリゴマーを培養細胞の培養液中に添加したところ、細胞毒性を示したことから、このオリゴマーが毒性構造体である可能性が示された。そして最も重要なことに、微小管依存的輸送活性化剤をTDP-43発現ALSモデルショウジョウバエに投与したところ、TDP-43の輸送が活性化され毒性オリゴマーが減少し、神経変性が抑制されることを明らかにした。以上のようにALSの原因遺伝子間の相互作用を調べることから、ALSの新たな治療標的として微小管依存的輸送の活性化が重要であることを示すことに成功した。
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[Journal Article] p62 plays a protective role in the autophagic degradation of polyglutamine protein oligomers in polyglutamine disease model flies.2015
Author(s)
Saitoh Y, Fujikake N, Okamoto Y, Popiel HA, Hatanaka Y, Ueyama M, Suzuki M, Gaumer S, Murata M, Wada K, Nagai Y.
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 290
Pages: 1442-53
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] VPS35 dysfunction impairs lysosomal degradation of α-synuclein and exacerbates neurotoxicity in a Drosophila model of Parkinson's disease.2014
Author(s)
Miura E, Hasegawa T, Konno M, Suzuki M, Sugeno N, Fujikake N, Geisler S, Tabuchi M, Oshima R, Kikuchi A, Baba T, Wada K, Nagai Y, Takeda A, Aoki M.
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Journal Title
Neurobiol Dis
Volume: 71
Pages: 1-13
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Related citations Select item 24497576 4. Identification of ter94, Drosophila VCP, as a strong modulator of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS.2014
Author(s)
Azuma Y, Tokuda T, Shimamura M, Kyotani A, Sasayama H, Yoshida T, Mizuta I, Mizuno T, Nakagawa M, Fujikake N, Ueyama M, Nagai Y, Yamaguchi M.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 23
Pages: 3467-80
DOI
Peer Reviewed
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