2013 Fiscal Year Research-status Report
エフェクター細胞を標的とした１型糖尿病の新規治療法の開発
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24591334
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
阿比留 教生 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (00380981)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤澤 諭 長崎大学, 大学病院, 助教 (50549409)
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| Keywords | IRF-4 / NODマウス / 1型糖尿病 / Ｔ細胞 / Th17細胞 / Th1細胞 |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、1型糖尿病モデルであるNODマウスを用いて，エフェクター細胞である、Th1細胞、Th17細胞、CD8Ｔ細胞を標的にした治療法を開発する。
Th17細胞の分化、およびCD8Ｔ細胞の活性化に重要な転写因子、IRF-4が標的として有効かどうかの検討のため、IRF-4遺伝子欠損NODバックグラウンドマウスを作製した。結果、IRF-4ホモ欠損NODマウスだけでなく、ヘテロ欠損マウスにおいて、糖尿病発症、膵島炎、自己抗体産生の完全抑制効果を確認した。しかし、IRF-4のリン酸化を阻害するRhoキナーゼ阻害薬（100mg/kg）を、野生型NODマウスに経口投与したが、糖尿病発症抑制効果を認めなかった。
次に、Th1細胞、Th17細胞のエフェクターサイトカインである、IL-17、IFN-g受容体遺伝子両者のダブルノックアウトNODバックグラウンドマウスを作製した。ダブルノックアウトマウスは、野生型NODマウスに比較して、糖尿病発症抑制、および、4週齢以降のリンパ球数増殖の抑制を確認した。制御性Ｔ細胞を除去したＴ細胞を免疫不全マウスに移入し、ダブルノックアウトマウスでの、リンパ球増殖の抑制と糖尿病発症誘導抑制を確認した。以上より、IL-17とIFN-gシグナルは共同して、加齢によるリンパ球増殖と、糖尿病発症に関連している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
標的遺伝子であるIRF-4遺伝子欠損、あるいは、IL-17,IFN-g受容体遺伝子をダブル欠損した1型糖尿病モデルマウスでの糖尿病発症抑制効果を確認し、治療標的となりうることを証明した。IRF-4遺伝子欠損NODマウスに関しては、現在、論文を作成中である。一方、IL-17,IFN-g受容体遺伝子をダブル欠損マウスでは、脾細胞でのリンパ球減少という予想外の結果を得た。現在、リンパ球数減少のカイネティクス、および、機序について解析を進めている。これまで、IRF-4のリン酸化阻害薬の経口投与による発症抑制効果を検討したが、十分な抑制効果を認めなかった。投与量、投与経路を変更し、治療効果の有無を検討する。また、新規薬物として、effector T細胞の活性化シグナルの阻害薬による、NODマウスへの治療効果について、検討を進めていく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、IRF-4を標的にした治療法開発のため、Rhoキナーゼ阻害薬の、用量調整、投与経路について再検討し、発症抑制効果を検討する。また、Th1細胞、Th17細胞両者の活性化シグナル関連するJAK分子や、IRF-4によるCD8T細胞分化に関連するITK分子を標的にした阻害薬による、糖尿病発症抑制効果の検討を計画している。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
研究計画は、予定通り進行しており、特に主たる理由なく研究費について、端数16145円の残高が生じた。
残高、16145円については、次年度の消耗品等の購入を行う予定である。
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[Journal Article] Association of the GCKR rs780094 polymorphism with metabolic traits including carotid intima-media thickness in Japanese community-dwelling men, but not in women2014
Author(s)
Murata-MoriF, Hayashida N, Ando T, Ikeoka T, Nakazato M, Sekita H, Abiru N, Yamasaki H, Maeda T, Kawakami A, Takamura N
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Journal Title
Clin Chem Lab Med
Volume: 52(2)
Pages: 289-295
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Double deficiency in IL-17 and IFN-γ signalling significantly suppresses the development of diabetes in the NOD mouse2013
Author(s)
Kuriya G, Uchida T, Akazawa S, Kobayashi M, Nakamura K, Satoh T, Horie I, Kawasaki E, Yamasaki H, Yu L, Iwakura Y, Sasaki H, Nagayama Y, Kawakami A, Abiru N
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Journal Title
Diabetologia
Volume: 56(8)
Pages: 1773-1780
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genetic deletion of granzyme B does not confer resistance to the development of spontaneous diabetes in non-obese diabetic mice.2013
Author(s)
Kobayashi M, Kaneko-Koike C, Abiru N, Uchida T, Akazawa S, Nakamura K, Kuriya G, Satoh T, Ida H, Kawasaki E, Yamasaki H, Nagayama Y, Sasaki H, Kawakami A
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Journal Title
Clin Exp Immunol.
Volume: 173(3)
Pages: 411-418
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sequential elevation of autoantibodies to thyroglobulin and glutamic acid decarboxylase in type 1 diabetes.2013
Author(s)
Kawasaki E, Yasui J, Tsurumaru M, Takashima H, Ikeoka T, Mori F, Akazawa S, Ueki I, Kobayashi M, Kuwahara H, Abiru N, Yamasaki H, Kawakami A
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Journal Title
World J Diabetes
Volume: 4(5)
Pages: 227-230
DOI
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