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2012 Fiscal Year Research-status Report

高脂肪食に対する嗜好性に関わる視床下部・脳内メカニズムの解明と医学応用

Research Project

Project/Area Number 24591338
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionUniversity of the Ryukyus

Principal Investigator

益崎 裕章  琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00291899)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高山 千利  琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60197217)
島袋 充生  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (60271144)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords高脂肪食 / 視床下部 / 小胞体ストレス / 食行動 / 嗜好性 / 分子シャペロン / γオリザノール / 肥満症
Research Abstract

本年度の研究により (1)実験用マウスにおいて再現性を持って観察される“慢性的高脂肪食習慣による視床下部小胞体ストレスの亢進”がマウス脳由来初代培養神経細胞・グリア細胞共培養系でも再現されることを実証できた。(2)慢性的高脂肪食習慣による視床下部小胞体ストレスの亢進を軽減させる天然食品の探索の過程で、玄米 (米ぬか) の中に高濃度かつ特異的に含有されるγオリザノールが小胞体ストレスを軽減するシャペロンとして機能する可能性について 生細胞(HEK293)を用いたレポータージーンアッセイを用いて実証できた。(3) 慢性的高脂肪食により肥満・レプチン抵抗性を来したマウスに対するγオリザノールの同時投与により、視床下部STAT3リン酸化を指標とするレプチン抵抗性の改善、肥満・糖尿病・脂質異常症の軽減、高脂肪食に対する嗜好性の軽減がもたらされることが明らかとなった。
病態モデルマウス、マウス由来初代培養神経細胞、HEK293細胞を用いて 天然食品由来の有効成分であるγオリザノールが視床下部の小胞体ストレスを軽減することによって高脂肪食に対する嗜好性を緩和し、糖尿病予防(改善)効果・肥満改善効果、脂質異常症改善効果を発揮することが世界で初めて明らかとなり、分子メカニズムの解明など、成果の一部を米国糖尿病学会誌に発表し (Masuzaki H et al. Diabetes 61:3084-3093, 2012)、特許を出願した(代表出願人:益崎裕章、特願2012-005883:高脂肪食への嗜好性を軽減するための医薬組成物、飲食品組成物または飲食品添加物)。
本研究から 高脂肪食に耽溺した食行動を変容できる有効成分(物質)とその作用機構が明らかとなったことにより、分子メカニズムに立脚した肥満症、メタボリックシンドロームの新しい予防・改善策が構築できる可能性が期待できる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の交付申請書に記載した研究の目的は“高脂肪食に対する嗜好性に関わる新規の視床下部・脳内メカニズムを明らかにし、食行動の変容という新しい概念に立脚した肥満制御法を臨床応用につなげていく学術的基盤の構築を目指す”というものであった。
初年度の成果として、天然食品 (玄米) 由来の有効成分であるγオリザノールが視床下部の小胞体ストレスを軽減することによって高脂肪食に対する嗜好性を緩和し、糖尿病予防(改善)効果・肥満改善効果、脂質異常症改善効果を発揮することが世界で初めて明らかとなり、分子メカニズムに立脚した肥満症、メタボリックシンドロームの新しい予防・改善策が構築できる可能性が高まってきている。成果の一部は英文論文として公表し(Masuzaki H et al. Diabetes 61:3084-3093, 2012)、特許の出願も終えている(特願2012-005883:高脂肪食への嗜好性を軽減するための医薬組成物、飲食品組成物または飲食品添加物)。初年度の基礎的研究の成果を踏まえ、ヒトにおける臨床的検証(玄米摂取による食の嗜好性変化、血管機能や糖代謝調節など)も進められている。
交付申請書の初年度研究計画に記載したとおり、初年度の研究により、慢性的高脂肪食が視床下部の小胞体ストレスの亢進をもたらす脳内分子メカニズムの解明に加え、血管機能や膵内分泌機能に及ぼす影響に関しても評価が進んでおり、初年度の研究目標は概ね、達成できている と 自己点検評価 している。

Strategy for Future Research Activity

交付申請書に記載した2年目以降の研究計画に沿って(1)高脂肪食による視床下部小胞体ストレス亢進の詳細な分子メカニズムを明らかにする。特に、高脂肪食嗜好性に関わる視床下部機能と脳内報酬系(腹側被蓋野(VTA),線条体、辺縁系など)との機能連関の解明が重要と考えており、視床下部小胞体ストレスの強度と脳内報酬系(腹側被蓋野(VTA),線条体、辺縁系)ドパミンニューロンの活性化を評価するため、視床下部小胞体ストレス強度を人工的に増減させたマウス脳組織を用いてチロシン水酸化酵素、セロトニン、ドパミン信号伝達系に関わる分子群に対する免疫組織化学や遺伝子発現解析をさらに進める。
(2)交付申請書に記載したように、慢性的高脂肪食が小胞体ストレスの亢進をもたらす脳内分子メカニズムの解明に加え、血管機能や膵内分泌機能に及ぼす影響に関しても評価が進んでおり、2年目ではこの点に関する解析も強化推進する。具体例を示すと マウス単離膵島や膵臓β細胞株を用いた研究により、 γオリザノールが膵臓β細胞にも直接的に作用して 慢性的高脂肪食が惹起する膵臓β細胞の小胞体ストレスを抑制し、β細胞のアポトーシスを防ぐこと、さらに、β細胞のcAMP-PKA信号伝達経路を活性化することによってグルコース応答性インスリン分泌(GSIS)を促進し、血糖降下作用を発揮することを世界に先駆けて突き止めている。これらの成果は英文論文に掲載決定あるいは投稿中であり(Obesity Research and Clinical Practice, in press, 2013 他)、特許を出願している [特願2013-009341:γオリザノール含有機能性食品と糖尿病改善医薬)。小胞体ストレスの亢進を切り口として、慢性的高脂肪食習慣がもたらす組織・細胞機能障害を臨床的に評価し、予防・治療医学の構築に発展させていく方針である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

本研究の遂行のためにはマウスを用いた実験が主体となるため、琉球大学 動物実験施設における実験用マウスの飼育関連費用、マウス実験を補助する実験助手に対する人件費、生化学・分子生物学実験に関わる試薬・抗体・PCRプライマーなどの購入費用が主要な研究経費の内訳となる。
本研究に必要な 実験機器類、実験設備は琉球大学 大学院 医学研究科の 現有の実験室、コア・ファシリテイの活用によって充分に遂行可能なため機器類を新たに購入する必要はない。
交付申請書に記載したように、次年度も実験用マウスの飼育関連費用、生化学・分子生物学実験に関わる試薬・抗体・PCRプライマーなどの購入費用として研究費を使用する計画である。

  • Research Products

    (40 results)

All 2013 2012

All Journal Article (15 results) (of which Peer Reviewed: 15 results) Presentation (15 results) (of which Invited: 15 results) Book (8 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Ectopic Fat Deposition and Global Cardiometabolic Risk: New Paradigm in Cardiovascular Medicine2013

    • Author(s)
      M. Shimabukuro, C. Kozuka, S.Taira, K.Yabiku, N. Dagvasumberel, M. Ishida, S.Matsumoto, S.Yagi, D. Fukuda, K. Yamakawa, M. Higa, T. Soeki, H. Yoshida, H. Masuzaki, M. Sata.
    • Journal Title

      J Med Invest

      Volume: 60 Pages: 1-14

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Natural Food based Novel Approach toward Prevention and Treatment of Obesity and Type 2 Diabetes: Recent Studies on Brown Rice and γ-Oryzanol2013

    • Author(s)
      C. Kozuka, K.Yabiku, C.Takayama, M.Matsushita, M.Shimabukuro, H. Masuzaki (corresponding author)
    • Journal Title

      Obes Res Clin Pract

      Volume: 7 Pages: e165-e172

    • DOI

      10.1016/j.orcp.2013.02.003.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Miglitol, α-glycosidase Inhibitor, Reduces Visceral Fat Accumulation and Cardiovascular Risk Factors in Subjects with the Metabolic Syndrome: A randomized comparable study2013

    • Author(s)
      M. Shimabukuro, M. Higa, K. Yamakawa, H. Masuzaki, M. Sata.
    • Journal Title

      Int J Cardiol

      Volume: 167 Pages: 2108-2113

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2012.05.109. Epub 2012 Jun 20.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increased Urinary Aldosterone Excretion is Associated with Sbcutaeous not Visceral, Adipose Tissue Area in Obese Indivisuals: A Possible manifestation of Dysfunctional Subcutaneous Adipose Tissue2013

    • Author(s)
      E. Harada, Y.Mizuno, D.katoh, Y.kashiwagi, S.morita, Y.Nakayama, M.Yoshimura, H. Masuzaki, Y.Saito, H.Yasue.
    • Journal Title

      Clin Endocrinol

      Volume: 79 Pages: 510-516

    • DOI

      10.1111/cen.12083. Epub 2013 Apr 13.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lipid Deposition in Various Sites of Skeletal Muscle and Liver Exhibits a Positive Correlation with Visceral Fat Accumulation in Middle-Aged Japanese Men with Metabolic Syndrome2013

    • Author(s)
      S. Taira, H. Masuzaki (corresponding author), et al.
    • Journal Title

      Intern Med

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Macrophage Gluocse-6-Phosphate Dehydrogenase Stimulates Proinflammatory Responses with Oxidative Stress2013

    • Author(s)
      M. Ham, J-W.Lee, A H Choi, H.Jang, G.Choi, J.Park, C.Kozuka, D.D. Sears, H. Masuzaki, J.B. Kim.
    • Journal Title

      Mol Cell Biol (MCB)

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Long-Term Treatment with San’o-shashin-to, a Kampo Medicine, Markedly Ameliorates Cardiac Ischemia / Reperfusion Injury in Ovariectomized Rats via the Redox-Dependent Mechanism2013

    • Author(s)
      M. Sakanashi, H.Masuzaki, M. Tsutsui, et al.
    • Journal Title

      Circ J

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Replication Study of 15 Recently Published Loci for Body Fat Distributionin the Japanese Population2013

    • Author(s)
      K. Hotta, H. Masuzaki, A. Sekine, et al.
    • Journal Title

      J Atheroscler Thromb

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Brown rice and its components, γ-oryzanol, attenuate the preference for high fat diet by decreasing hypothalamic endoplasmic reticulum stress in mice2012

    • Author(s)
      C. Kozuka, H. Masuzaki (corresponding author) , et al.
    • Journal Title

      Diabetes

      Volume: 61 Pages: 3084-3093

    • DOI

      10.2337/db11-1767

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intensive Glucose Lowering in Cardiovascular Risk Reduction:Unsolved Questions2012

    • Author(s)
      M. Shimabukuro, H. Masuzaki, M. Sata
    • Journal Title

      Circ J

      Volume: 76 Pages: 593-595

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-12-0062

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Activation of AMPK-Sirt1 Pathway by Telmisartan in White Adipose Tissue: A Possible Link to Anti-metabolic Effects2012

    • Author(s)
      A. Shiota, M. Shimabukuro, D. Fukuda, T. Soeki, H. Sato, E. Umetsu, Y. Hirata, H. Kurobe, H. Sakaue, Y. Nakaya, H. Masuzaki, M. Sata.
    • Journal Title

      Eur J Pharmacol

      Volume: 692 Pages: 84-90

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2012.07.026

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Telmisartan Ameliorates Insulin Sensitivity by Acting the AMPK/SIRT1 Pathway in Skeletal Muscle of Obese db/db Mice2012

    • Author(s)
      A. Shiota, M. Shimabukuro, D. Fukuda, T. Soeki, H. Sato, E. Uematsu, Y. Hirata, H. Kurobe, N. Maeda, H. Sakaue, H. Masuzaki, I. Shimomura, M. Sata.
    • Journal Title

      Cardiovasc Diabetol

      Volume: 11 Pages: 139

    • DOI

      10.1186/1475-2840-11-139.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Eicosapentaenoic Acid (EPA) Supplementation Changes Fatty Acid Composition and Corrects Endothelial Dysfunction in Hyperlipidemic Patients2012

    • Author(s)
      K. Yamakawa, M. Shimabukuro, N.Higa, T. Asahi, K. Ohba, O. Arasaki, M. Higa, Y. Oshiro, H. Yoshida, T. Higa, T. Saito, S. Ueda,, H. Masuzaki, M. Sata.
    • Journal Title

      Cardiology Research and Pracitice

      Volume: 754181 Pages: 1-9

    • DOI

      10.1155/2012/754181

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Association between Type 2 Diabetes Genetic Susceptibility Loci and Visceral and Subcutaneous Fat Area as Determined by Computed Tomography2012

    • Author(s)
      K. Hotta, H. Masuzaki, A. Sekine, et al.
    • Journal Title

      J Hum Genet

      Volume: 57 Pages: 305-310

    • DOI

      10.1038/jhg.2012.21

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic Variation in the CYP17A1 and NT5C2 Genes are Associated with a Reduction in Visceral and Subcutaneous Fat Areas in Japanese Women2012

    • Author(s)
      K. Hotta, H. Masuzaki, A. Sekine, et al.
    • Journal Title

      J Hum Genet

      Volume: 57 Pages: 46-51

    • DOI

      10.1038/jhg.2011.127.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 超 高齢化時代を見据えた メタボリック シンドローム予防と治療戦略2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第23回 日本老年医学会 九州地方会
    • Place of Presentation
      九州大学百年講堂 福岡市
    • Year and Date
      20130309-20130309
    • Invited
  • [Presentation] 肥満2型糖尿病 診療をめぐる 最近のトピックス2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第33回 日本臨床薬理学会 学術総会
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター 沖縄県 宜野湾市
    • Year and Date
      20121130-20121130
    • Invited
  • [Presentation] メタボ先進県、沖縄から食と生活習慣を考える2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第62回 日本体質医学会 総会 シンポジウム:Common Disease の体質と環境
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場 大阪市
    • Year and Date
      20121104-20121104
    • Invited
  • [Presentation] 無症候性 高尿酸血症:病態と治療の新展開2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第42回 日本腎臓学会 西部学術大会
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター 沖縄県 宜野湾市
    • Year and Date
      20121026-20121026
    • Invited
  • [Presentation] 肥満症と脂質代謝異常2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第33回 日本肥満学会 教育講演
    • Place of Presentation
      ホテルグランヴィア京都 京都府 京都市
    • Year and Date
      20121012-20121012
    • Invited
  • [Presentation] 無症候性 高尿酸血症 の基礎と臨床:肥満症における 新たな治療ターゲット2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第33回 日本肥満学会 教育セミナー
    • Place of Presentation
      ホテルグランヴィア京都 京都府 京都市
    • Year and Date
      20121012-20121012
    • Invited
  • [Presentation] 高尿酸血症と血管機能異常・動脈硬化2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第44回 日本動脈硬化学会 総会・学術集会
    • Place of Presentation
      ヒルトン福岡シーホーク 福岡県 福岡市
    • Year and Date
      20120720-20120720
    • Invited
  • [Presentation] 教育講演 メタボリックシンドローム診療をめぐる最近のトピックス2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第112回 日本循環器病学会 九州地方会
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター 沖縄県 宜野湾市
    • Year and Date
      20120630-20120630
    • Invited
  • [Presentation] 日本屈指のメタボ県、沖縄から健康長寿復興を目指す食と新しい医療を考える2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第12回 日本抗加齢医学会 総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 神奈川県 横浜市
    • Year and Date
      20120622-20120622
    • Invited
  • [Presentation] 肥満に伴う高血圧症:病態と治療展望2012

    • Author(s)
      益崎裕 章
    • Organizer
      第55回 日本糖尿病学会 年次学術集会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 神奈川県 横浜市
    • Year and Date
      20120517-20120517
    • Invited
  • [Presentation] メタボリックシンドローム病態解明の進歩と免疫・アレルギー疾患との関わり2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第24回 日本アレルギー学会 春季臨床大会 会長企画 特別講演
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場 大阪府 大阪市
    • Year and Date
      20120513-20120513
    • Invited
  • [Presentation] 沖縄クライシス の現場 から 肥満高血圧症 の治療を考察する2012

    • Author(s)
      益崎裕章
    • Organizer
      日本高血圧学会 第一回 臨床高血圧フォーラム
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター 大阪府 豊中市
    • Year and Date
      20120512-20120512
    • Invited
  • [Presentation] 性ステロイドとメタボリックシンドローム 内臓脂肪蓄積 における ホルモンの役割2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第85回 日本内分泌学会 学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場 名古屋市 熱田区
    • Year and Date
      20120421-20120421
    • Invited
  • [Presentation] 尿酸代謝とメタボリックシンドローム:Metabolic Stress Eraser(代謝ストレス消去剤)、キサンチンオキシダーゼ阻害剤 の治療展望2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第85回 日本内分泌学会 学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場 名古屋市 熱田区
    • Year and Date
      20120420-20120420
    • Invited
  • [Presentation] メタボリックシンドロームにおける高血圧症の捉え方:病態の理解と治療展望2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第49回 日本臨床分子医学会 学術集会
    • Place of Presentation
      みやこめっせ 京都市 左京区
    • Year and Date
      20120414-20120414
    • Invited
  • [Book] 分子栄養学と食行動変容をめぐる臨床医学の進歩: Annual Review 糖尿病・内分泌・代謝 20132013

    • Author(s)
      益崎 裕章, 小塚 智沙代、屋比久 浩市
    • Total Pages
      217-226
    • Publisher
      中外医学社
  • [Book] 肥満と肥満症:糖尿病 発症 との 関わり 最新 臨床糖尿病学(上)2012

    • Author(s)
      益崎 裕章、屋比久 浩市、小塚 智沙代、平良 伸一郎、島袋 充生
    • Total Pages
      39-46
    • Publisher
      日本臨床社
  • [Book] ヒトは なぜ、太ってしまうのか? 栄養、カロリーと長寿・肥満の最新医学 :普遍への牽引力 ~ やわらかい南の学と思想4 ~2012

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Total Pages
      82-95
    • Publisher
      琉球大学
  • [Book] 尿酸代謝異常 をめぐる 新たな展望: 日本内科学会雑誌2012

    • Author(s)
      益崎 裕章、屋比久 浩市、山川 研
    • Total Pages
      101:1027-1033
    • Publisher
      日本内科学会
  • [Book] メタボリックシンドロームと糖尿病:最近の知見: 糖尿病学の進歩 第46集2012

    • Author(s)
      益崎 裕章、小塚 智沙代、島袋 充生、 屋比久 浩市
    • Total Pages
      154-160
    • Publisher
      診断と治療社
  • [Book] 最新医学 が明らかにした メタボリックシンドロームの分子メカニズム: 日本臨床麻酔科学会誌2012

    • Author(s)
      益崎 裕章、小塚 智沙代、屋比久 浩市
    • Total Pages
      32:665-674
    • Publisher
      日本臨床麻酔科学会
  • [Book] メタボリックシンドローム における 肝臓の役割:内分泌学 からの アプローチ 特集:肝疾患における臓器相関のup-to-date: 肝臓2012

    • Author(s)
      益崎 裕章、平良 伸一郎、小塚 智沙代、屋比久 浩市、島袋 充生
    • Total Pages
      53:336-343
    • Publisher
      日本肝臓学会
  • [Book] 総説:三つ子の魂 百まで ~ 子供の食育 が人生を決める ~: アンチ・エイジング医学2012

    • Author(s)
      益崎 裕章、小塚 智沙代、仲村 英昭、屋比久 浩市
    • Total Pages
      8:67-78
    • Publisher
      日本抗加齢医学会
  • [Patent(Industrial Property Rights)] γオリザノール含有機能性食品と糖尿病改善医薬2013

    • Inventor(s)
      益崎 裕章
    • Industrial Property Rights Holder
      益崎 裕章
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2013-9341
    • Filing Date
      2013-01-22
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 組成物及び飲食物2012

    • Inventor(s)
      益崎 裕章
    • Industrial Property Rights Holder
      益崎 裕章
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2012-280303
    • Filing Date
      2012-12-21

URL: 

Published: 2014-07-24  

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