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2013 Fiscal Year Research-status Report

高脂肪食に対する嗜好性に関わる視床下部・脳内メカニズムの解明と医学応用

Research Project

Project/Area Number 24591338
Research InstitutionUniversity of the Ryukyus

Principal Investigator

益崎 裕章  琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00291899)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高山 千利  琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60197217)
島袋 充生  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (60271144)
Keywords高脂肪食 / 視床下部 / 小胞体ストレス / 食行動 / 嗜好性 / 分子シャペロン / γオリザノール / 肥満症
Research Abstract

平成24年度までの本研究により、マウスにおいて、慢性的な高脂肪餌の摂取が視床下部の小胞体ストレスを亢進させ、さらなる高脂肪餌への嗜好性を高める分子機構が明らかになった。
これらの成果を踏まえ、平成25年度は 慢性的な高脂肪餌摂取に伴う 視床下部の小胞体ストレスの亢進と脳内報酬系(腹側被蓋野(VTA),線条体、側坐核、辺縁系など)の機能異常との病態連関に関して研究を進めた。
まず、高脂肪食肥満・2型糖尿病の病態モデルマウスにおいて、微細なマウス脳組織を用いて脳内報酬系を構成する各神経核を正確に摘出し、遺伝子・蛋白発現を定量的に評価できる解析系を確立できた。また、超微量のマウス脳神経核から抽出したジェノミックDNAを試料としてドパミン受容体シグナル関連遺伝子群のプロモーター領域におけるメチル化の程度を解析するシステムを概ね、確立できた(バイサルファイト処理、領域抽出(LA=PCR)、NGSシーケンス解析、マッピング、領域解析など)。
研究の結果、慢性的な高脂肪餌摂取により、マウス脳の腹側被蓋野(VTA)や側坐核においてドパミンD2受容体の遺伝子発現が著明に低下していることが明らかとなった。さらに、玄米由来有効成分であり、小胞体ストレスを軽減する分子シャペロンとして機能することが明らかとなっているγオリザノールを高脂肪餌とともに長期間、摂取させたマウス脳の側坐核においては 低下していたドパミンD2受容体の遺伝子発現が通常食を給餌したマウスのレベルにまで回復していることが明らかとなった。
以上の結果は 慢性的な高脂肪餌摂取により惹起された脳内報酬系の機能低下を天然食品由来有効成分が回復させる可能性を示唆するものであり、現在、この現象を説明するメカニズムとして、ドパミン受容体シグナル関連遺伝子群に対するエピゲノム修飾(DNAメチル化)が関与する可能性についての研究を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の主題は、“高脂肪食に対する嗜好性に関わる新規の視床下部・脳内メカニズムの解明と医学応用”であり、慢性的高脂肪食習慣が食行動の異常を引き起こす脳機能破綻のメカニズムを明らかにすることを目標としている。
平成25年度は、この目標に向けた研究が進展し、視床下部の小胞体ストレスの亢進と 脳内報酬系、とりわけ、ドパミン受容体シグナルの低下 という2つの分子イベントの病態連関の一端が新たに明らかとなった。分子シャペロンとして機能するγオリザノールが脱メチル化を介するエピゲノム修飾作用を兼備している可能性が浮かび上がってきたことは注目に値する成果と考えており、肥満症の新たな病態解明や新規の治療法の開発に発展する可能性が期待される。最終年度の26年度には、これらの分子機構の解明をさらに進めていきたいと考えている。
これら一連の研究成果は、国内特許の公開(高脂肪食への嗜好性を軽減させるための医薬組成物、飲食品組成物または飲食品添加物、発明者代表 益崎 裕章、特許公開:2013年7月25日:公開番号:2013-144656)、および、国際特許の出願(組成物及び飲食物、発明者代表 益崎 裕章、国際出願番号:PCT/JP 2013/08410、2013年12月19日)に結び付き、知的財産権の獲得にも貢献している。

Strategy for Future Research Activity

本研究の推進により、慢性的な高脂肪餌の摂取が 脳機能の異常のみならず、様々な生体機能の異常を引き起こす新たなメカニズムが明らかになりつつある。
その一つとして、慢性的な高脂肪餌の摂取により、膵島におけるグルコース応答性インスリン分泌が低下し、高血糖やインスリン抵抗性を誘導する病態において、膵島におけるドパミン受容体(D2)シグナル系の亢進が関与すること、さらに、このような病態をγオリザノールが正常化することがマウス単離膵島・マウスβ細胞株(MIN6細胞・高脂肪食肥満・糖尿病マウスを用いた一連の研究から明らかになった(英文論文 投稿・審査中)。
最終年度である26年度は 脳機能の解明に加え、研究申請書に記載したような、慢性的高脂肪餌 摂取に伴う 膵島機能異常や血管機能異常における小胞体ストレス、エピゲノム修飾の関与についても明らかにしていきたいと考えている。
さらに、γ-オリザノールの作用メカニズムを明らかにするため、核内受容体を介して作用する可能性やGPCRを介して作用する可能性に関しても検討を加えたい。 前者においては、γ-オリザノールがその構造の一部である植物ステロールを介して核内受容体を活性化させる可能性についてレポーターアッセイにより検証する。 大豆サポニンなど食品由来成分には複数の核内受容体を活性化させる物質が存在することを踏まえ、γ-オリザノールが種々の核内受容体の活性に影響を及ぼす可能性を明らかにする。後者においては視床下部、膵島に発現するGPCRを候補として細胞ベースのスクリーニングアッセイを実施する。 γ-オリザノールにより活性化される核内受容体やGPCRについて用量反応曲線を作成し活性化能を評価する。 また、γ-オリザノールの部分構造である植物ステロールやフェルラ酸、類似構造物によって活性化される可能性も検証したい。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

繰越額23,184円
実験用マウスの購入にあたって、当初見込んでいた金額より安く購入できたため。
研究に関する書籍購入等に使用する。

  • Research Products

    (38 results)

All 2014 2013

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 12 results) Presentation (15 results) (of which Invited: 15 results) Book (10 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Distinct Properties of Telmisartan on Agonistic Activities for PPARγ among Clically-Used ARBs: Drug-Taget Interaction Analyses2014

    • Author(s)
      H. Kakuta, E. Kurosaki, T. Niimi, K. Gato, Y. Kawasaki, A. Suwa, K. Honboh, T. Yamaguchi, H. Okumura, M. Sanagi, Y. Tomura, M. Orita, T. Ishii-Yonemoto, H. Masuzaki (last author)
    • Journal Title

      J Pharmacol Exp The

      Volume: 349 Pages: 10-20

    • DOI

      10.1124/jpet.113.211722. Epub 2014 Jan 14.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Overexpression of Leptin Reduces the Ratio of Glycolytic to Oxidative Enzymatic Activities without Changing Muscle Fiber Types in Mouse Skeletal Muscle2014

    • Author(s)
      S. Matsuda, T. Tanaka, H. Masuzaki, K. Nakao, S. Taguchi
    • Journal Title

      Biol Pharm Bull

      Volume: 37 Pages: 169-173

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of Brown Rice Diet on Visceral Obesity and Endothelial Function: The BRAVO Study2013

    • Author(s)
      M. Shimabukuro, M. Higa, R. Shiroma-Kinjo, K. Yamakawa, H. Tanaka, C. Kozuka, K. Yabiku, S. Taira, M. Sata, H. Masuzaki (last author)
    • Journal Title

      British J Nutr

      Volume: 111 Pages: 310-320

    • DOI

      10.1017/S0007114513002432. Epub 2013 Aug 12.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] NUDT3 rs206936 is associated with Body Mass Index in Obese Japanese Women.2013

    • Author(s)
      A. Kitamoto, T. Kitamoto, S. Mizusawa, H. Teranishi, R. So, T. Matsuo, Y. Nakata, H. Hyogo, H. Ochi, T. Nakamura, S. Kamohara, N. Miyatake, K. Kotani, R. Komatsu, N. Itoh, I. Mineo, J. Wada, M. Yoneda, A. Nakajima, T. Funahashi, S. Miyazaki, K. Tokunaga, H. Masuzaki, et al.
    • Journal Title

      Endocrine J

      Volume: 60 Pages: 991-1000

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Long-Term Treatment with San’o-shashin-to, a Kampo Medicine, Markedly Ameliorates Cardiac Ischemia / Reperfusion Injury in Ovariectomized Rats via the Redox-Dependent Mechanism2013

    • Author(s)
      M. Sakanashi, T. Matsuzaki, K. Noguchi, J. Nakasone, M. Sakanashi, T.Uchida, M. Tanada, H. Kubota, K. Arakaki, A. Tanimotio , N. Yanagihara, M. Sakanashi, Y. Ohya, H. Masuzaki, S. Ishiuchi, K. Sugahara, M. Tsutsui.
    • Journal Title

      Circ J

      Volume: 77 Pages: 1827-1837

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Macrophage Gluocse-6-Phosphate Dehydrogenase Stimulates Proinflammatory Responses with Oxidative Stress2013

    • Author(s)
      M. Ham, J-W.Lee, A H Choi, H.Jang, G.Choi, J.Park, C.Kozuka, D.D. Sears, H. Masuzaki, J.B. Kim.
    • Journal Title

      Mol Cell Biol (MCB)

      Volume: 33 Pages: 2425-2435

    • DOI

      10.1128/MCB.01260-12. Epub 2013 Apr 9.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ectopic Fat Deposition and Global Cardiometabolic Risk: New Paradigm in Cardiovascular Medicine2013

    • Author(s)
      M. Shimabukuro, C. Kozuka, S.Taira, K.Yabiku, N. Dagvasumberel, M. Ishida, S.Matsumoto, S.Yagi, D. Fukuda, K. Yamakawa, M. Higa, T. Soeki, H. Yoshida, H. Masuzaki, M. Sata.
    • Journal Title

      J Med Invest

      Volume: 60 Pages: 1-14

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Natural Food based Novel Approach toward Prevention and Treatment of Obesity and Type 2 Diabetes: Recent Studies on Brown Rice and γ-Oryzanol2013

    • Author(s)
      C. Kozuka, K.Yabiku, C.Takayama, M.Matsushita, M.Shimabukuro, H. Masuzaki (corresponding author)
    • Journal Title

      Obes Res Clin Pract

      Volume: 7 Pages: e165-e172

    • DOI

      10.1016/j.orcp.2013.02.003.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Replication Study of 15 Recently Published Loci for Body Fat Distributionin the Japanese Population2013

    • Author(s)
      K. Hotta, T. Kitamoto, A. Kitamoto, S. Mizusawa, H. Teranishi, R. So, T. Matsuo, Y. Nakata, H.Hyogo, H. Ochi, T.Nakamura, S. Kamohara, N. Miyatake, K. Kotani, N. Itoh, I. Mineo, J. Wada, M. Yoneda, A. Nakajima, T. Funahashi, S. Miyazaki, K. Tokunaga, H. Masuzaki, et al.
    • Journal Title

      J Atheroscler Thromb

      Volume: 20 Pages: 336-350

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Miglitol, α-glycosidase Inhibitor, Reduces Visceral Fat Accumulation and Cardiovascular Risk Factors in Subjects with the Metabolic Syndrome: A randomized comparable study2013

    • Author(s)
      M. Shimabukuro, M. Higa, K. Yamakawa, H. Masuzaki, M. Sata.
    • Journal Title

      Int J Cardiol

      Volume: 167 Pages: 2108-2113

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2012.05.109. Epub 2012 Jun 20.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lipid Deposition in Various Sites of Skeletal Muscle and Liver Exhibits a Positive Correlation with Visceral Fat Accumulation in Middle-Aged Japanese Men with Metabolic Syndrome2013

    • Author(s)
      S. Taira, M. Shimabukuro, M. Higa, K. Yabiku, C. Kozuka, R. Ueda, S. Sunagawa, Y. Ohshiro, M. Doi, E. Kawamoto, Y. Nakayama, H. Nakamura, T. Iha, S. Nakachi, T. Tomoyose, T. Ikema, K. Yamakawa, H. Masuzaki (corresponding author)
    • Journal Title

      Intern Med

      Volume: 52 Pages: 1561-1571

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increased Urinary Aldosterone Excretion is Associated with Sbcutaeous not Visceral, Adipose Tissue Area in Obese Indivisuals: A Possible manifestation of Dysfunctional Subcutaneous Adipose Tissue2013

    • Author(s)
      E. Harada, Y.Mizuno, D.katoh, Y.kashiwagi, S.morita, Y.Nakayama, M.Yoshimura, H. Masuzaki, Y.Saito, H.Yasue.
    • Journal Title

      Clin Endocrinol

      Volume: 79 Pages: 510-516

    • DOI

      10.1111/cen.12083. Epub 2013 Apr 13.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Okinawa Crisis: Recent Research Progress and Future Perspectivein Metabolic Syndrome2014

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      8th International Congress on Uremia Research and Toxicity Plenary Lecture
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター 沖縄県 宜野湾市
    • Year and Date
      20140314-20140314
    • Invited
  • [Presentation] メタボリックシンドロームの現在:造血幹細胞 移植医療に対する内分泌・代謝学 からのメッセージ2014

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第36回 日本造血細胞移植学会 総会 教育講演
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター 沖縄県 宜野湾市
    • Year and Date
      20140308-20140308
    • Invited
  • [Presentation] メタボリックシンドロームと糖尿病:up to date2014

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第48回 糖尿病学の進歩(日本糖尿病学会) 教育講演 ( 糖尿病診療に必要な知識 )
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター 北海道 札幌市
    • Year and Date
      20140307-20140307
    • Invited
  • [Presentation] 肥満症:病態解明と診療をめぐる最近の動向2014

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第23回 臨床 内分泌代謝Update in Nagoya (日本内分泌学会) 教育講演
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場 名古屋市 熱田区
    • Year and Date
      20140125-20140125
    • Invited
  • [Presentation] 糖尿病・肥満症 診療を めぐる 最近の進歩2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第303回 日本内科学会 九州地方会 第48回 生涯教育講演会 教育講演
    • Place of Presentation
      ロワジールホテル&スパタワー那覇 沖縄県 那覇市
    • Year and Date
      20131117-20131117
    • Invited
  • [Presentation] 肥満症 進展予防 の 治療戦略2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第34回 日本肥満学会 セミナー
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム 東京都 千代田区
    • Year and Date
      20131011-20131011
    • Invited
  • [Presentation] 玄米有効成分による食事嗜好性の調節機構と医療応用2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第34回 日本肥満学会 シンポジウム:栄養素とエネルギー代謝
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム 東京都 千代田区
    • Year and Date
      20131011-20131011
    • Invited
  • [Presentation] 治療に必要な 内臓脂肪の 基礎知識2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第21回 西日本肥満研究会 講演
    • Place of Presentation
      ロワジールホテル那覇 沖縄県 那覇市
    • Year and Date
      20130721-20130721
    • Invited
  • [Presentation] 天然食材を 動脈硬化予防 に活かすアプローチ2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第45回 日本動脈硬化学会 総会・学術集会 セミナー
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル 東京都 新宿区
    • Year and Date
      20130718-20130718
    • Invited
  • [Presentation] 天然食品を活用した新しいメタボリックシンドローム予防のアプローチ2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第67回 日本栄養・食糧学会 大会 シンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋大学東山キャンパス豊田講堂 愛知県 名古屋市
    • Year and Date
      20130525-20130525
    • Invited
  • [Presentation] 2型糖尿病・メタボリックシンドローム高血圧におけるミネラロコルチコイド受容体(MR)の活性化:病態と治療の最前線2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第56回 日本糖尿病学会 年次学術集会 セミナー
    • Place of Presentation
      メルパルク熊本 熊本県 熊本市
    • Year and Date
      20130518-20130518
    • Invited
  • [Presentation] 境界型に対する糖尿病薬の使用2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第56回 日本糖尿病学会 年次学術集会 Diabetes Controversy
    • Place of Presentation
      ホテル日航熊本 熊本県 熊本市
    • Year and Date
      20130517-20130517
    • Invited
  • [Presentation] 11β-HSD1特異的阻害薬の創薬展望2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第56回 日本糖尿病学会 年次学術集会 シンポジウム2:今後 期待される 新規 糖尿病 治療薬
    • Place of Presentation
      メルパルク熊本 熊本県 熊本市
    • Year and Date
      20130516-20130516
    • Invited
  • [Presentation] ライフスタイル医学から高血圧症・糖尿病診療を展望する2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第56回 日本糖尿病学会 年次学術集会 セミナー
    • Place of Presentation
      テトリア熊本 熊本県 熊本市
    • Year and Date
      20130516-20130516
    • Invited
  • [Presentation] 天然食品を活用した新規 糖代謝メカニズムの解明と臨床応用2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Organizer
      第86回 日本内分泌学会 学術総会 シンポジウム19:栄養と内分泌・代謝
    • Place of Presentation
      仙台国際センター 宮城県 仙台市
    • Year and Date
      20130427-20130427
    • Invited
  • [Book] 肥満症の薬物療法(特集:肥満症の診療update):日本医師会雑誌2014

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Total Pages
      143:65-68
    • Publisher
      日本医師会
  • [Book] 慢性的 高脂肪食習慣 に伴う 視床下部の炎症と小胞体ストレス (特集:臓器間 代謝ネットワークと糖尿病):Diabetes Frontier2014

    • Author(s)
      益崎 裕章、小塚 智沙代、中山 良朗、島袋 充生
    • Total Pages
      25:51-57
    • Publisher
      メデイカルレビュー社
  • [Book] 沖縄クライシスの現状と新たなチャレンジ:最新医学 肥満症 - 病態・診断・治療2013

    • Author(s)
      益崎 裕章、島袋 充生
    • Total Pages
      68:98-104
    • Publisher
      最新医学社
  • [Book] 脂質代謝 総論:最新 内分泌代謝学2013

    • Author(s)
      益崎 裕章 (編集者・執筆者)
    • Total Pages
      574-578
    • Publisher
      診断と治療社
  • [Book] 11β-HSD1 阻害剤:糖尿病・代謝疾患の分子標的と治療学事典2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Total Pages
      309-310
    • Publisher
      羊土社
  • [Book] 分子栄養学と食行動変容をめぐる臨床医学の進歩:Annual Review 糖尿病・内分泌・代謝 20132013

    • Author(s)
      益崎 裕章, 小塚 智沙代、屋比久 浩市
    • Total Pages
      217-226
    • Publisher
      中外医学社
  • [Book] メタボ 先進県、沖縄から 食と生活習慣 を考える2013

    • Author(s)
      益崎 裕章, 小塚 智沙代
    • Total Pages
      75:139-143
    • Publisher
      日本体質医学会雑誌
  • [Book] 食行動変容 に かかわる 新規脳内メカニズムの解明と メタボリックシンドローム予防を目指した医学応用:Therapeutic Research2013

    • Author(s)
      益崎 裕章
    • Total Pages
      34:905-910
    • Publisher
      ライフサイエンス出版
  • [Book] 尿酸とメタボリックシンドローム:特集:痛風と高尿酸血庄の最新治療 成人病と生活習慣病2013

    • Author(s)
      益崎 裕章、中山 良朗、玉城 泰太郎
    • Total Pages
      43:994-1000
    • Publisher
      東京医学社
  • [Book] 糖尿病と関連の深い内科疾患を的確に診療するために:日本内科学会雑誌2013

    • Author(s)
      益崎 裕章、竹本 のぞみ、河本 絵里子、野見山 崇、田仲 秀明、 守田 美和
    • Total Pages
      102:938-954
    • Publisher
      日本内科学会
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 組成物及び飲食物2013

    • Inventor(s)
      益崎 裕章
    • Industrial Property Rights Holder
      益崎 裕章
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP 2013/08410
    • Filing Date
      2013-12-19
    • Overseas

URL: 

Published: 2015-05-28  

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