インクレチンホルモンによる神経性・液性膵β細胞インスリン分泌調節に関する研究

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24591340
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 加計 正文 自治医科大学, 医学部, 教授 (90214270)
• Keywords: インスリン分泌 / TRPチャネル / グルコース刺激インスリン分泌 / インクレチン / イオンチャネル

Research Abstract

本研究では膵β細胞におけるインスリン分泌機構で新しい機序を鄭署することである。インスリンは血糖調節におけるもっとも重要なホルモンである。β細胞のイオンチャネルは繊細なインスリン分泌において重要な働きをそれぞれ果たしている。インクレチンホルモンは食後に小腸から分泌されるホルモンで、糖尿病の病態とも深くかかわっていて、インクレチンの低下はインスリン分泌も低下することが知られている。
本研究で明らかになった子t：インクレチンホルモンはβ細胞のTRPチャネル(
transient reveptor potentialチャネル)に作用することを明らかにした。この作用は現在使用されているGLP-1製剤であるリラグルチド、エクセナチドでもみられた。さらに小腸上部から分泌されるインクレチンホルモンのGIPでも同様の作用があることが分かった。また、インクレチン作用の機序を詳細に分析して、新たなインスリン分泌機構を提唱することができた。インクレチンホルモンはcAMP/EPAC2/RAP1を介してTRPM2チャネル（TRPチャネルのサブファミリーである）を活性化してインスリン分泌を増強していた。また、グルコース刺激もこの機序を使って分泌刺激をおこなっていた。このチャネルは食後に増加する血中濃度と同程度の濃度で作用することもわかった。本研究の成果はDiabetes誌に投稿し受理された。学会発表も昨年はおこない、日本糖尿病学会、米国糖尿病学会で発表した。TRPM2チャネルはNa, K, Caに透過性がある非選択性陽イオンチャネルであることも分かった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究達成に向けた共同研究のネットワークを構築できた。優秀な研究者と共同研究をすることで研究実績は飛躍的に推進できた。

Strategy for Future Research Activity

インクレチンホルモンの膵β細胞における作用機序をさらに明らかにするための重要な蛋白との相互作用を明らかにする。蛋白・蛋白関係の作用を明らかにする。薬物の効果を検討する。研究機関はあと１年であるが、可能な限り本研究を推進させる。
GLP-1作用に本研究結果がメインに作用していることを確立する。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of cAMP-EPAC-TRPM2 activation in glucose- and incretin-induced insulin secretion. (2014)
  • Author(s): Masashi Yoshida, Katsuya Dezaki, Kunitoshi Uchida, Shiho Kodera, Nien V. Lam, Kiyonori Ito, Rauza S. Rita, Hodaka Yamada, Kenju Shimomura, San-e Ishikawa, Hitoshi Sugawara, Masanobu Kawakami, Makoto Tominaga, Toshihiko Yada Masafumi Kakei1
  • Journal Title: Diabetes Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vital signs, QT prolongation, and newly diagnosed cardiovascular disease during severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetic patients. (2014)
  • Author(s): Tsujimoto T, Yamamoto-Honda R, Kajio H, Kishimoto M, Noto H, Hachiya R, Kimura A, Kakei M, Noda M:
  • Journal Title: Diabetes Care Volume: 37 Pages: 217-225
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serotonin regulates glucose-stimulated insulin secretion from pancreatic beta cells during pregnancy (2013)
  • Author(s): Ohara-Imaizumi M, Kim H, Yoshida M, Fujiwara T, Aoyagi K, Toyofuku Y, Nakamichi Y, Nishiwaki C, Okamura T, Uchida T, Fujitani Y, Akagawa K, Kakei M, Watada H, German MS, Nagamatsu S:
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 110 Pages: 19420-19425
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Insulin Activates Vagal Afferent Neurons Including those Innervating Pancreas via Insulin Cascade and Ca2+ Influx: Its Dysfunction in IRS2-KO Mice with Hyperphagic Obesity. (2013)
  • Author(s): Iwasaki Y1, Shimomura K, Kohno D, Dezaki K, Ayush EA, Nakabayashi H, Kubota N, Kadowaki T, Kakei M, Nakata M, Yada T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8 Pages: e67198.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膵β細胞Trpm2チャネルは，インクレチンホルモン・グルコース代謝依存性に開口し，インスリン分泌を 促進する (2014)
  • Author(s): 吉田昌史
  • Organizer: 日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20140522-20140522
• [Presentation] Serotonin Regulates Glucose Stimulated Insulin Secretion from Pancreatic β-Cells during Pregnancy (2013)
  • Author(s): MICA OHARA-IMAIZUMI, HAIL KIM, MASASHI YOSHIDA, YUKIKO TOYOFUKU, TADASHI OKAMURA, TOYOYOSHI UCHIDA, YOSHIO FUJITANI, MASAFUMI KAKEI, HIROTAKA WATADA, MICHAEL S. GERMAN, SHINYA NAGAMATSU,
  • Organizer: 73rd Scientific Session of American Diabetes Association
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 20130621-20130625
• [Presentation] Activation of Trpm2 Channel by Glucose Metabolism and GLP-1 in Pancreatic Beta-Cell (2013)
  • Author(s): MASASHI YOSHIDA, SHIHO YAMATO, KATSUYA DEZAKI, MASANOBU KAWAKAMI, TOSHIHIKO YADA, MASAFUMI KAKEI
  • Organizer: 73rd Scientific Session of American Diabetes Association
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 20130621-20130625