膵β細胞における脂肪毒性解除にむけた治療戦略

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591352
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 村尾 孝児 香川大学, 医学部, 教授 (20291982)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井町 仁美 香川大学, 医学部, 准教授 (80380187) ; 徳光 浩 岡山大学, 自然科学研究科, 教授 (20237077) [Withdrawn] ; 大森 浩二 香川大学, 医学部, 准教授 (00263913)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 脂肪毒性 / HDL代謝 / 糖尿病

Outline of Annual Research Achievements

糖毒性の状態におけるインスリン分泌不全と相関する分子を二次元電気泳動、等電点電気泳動、質量分析法にて検討し、変動した約６０kDの分子はCaMKIVであると同定した。糖毒性をになうpathway としてin vivoの糖尿病ラットにおいて確認している。エストロゲンはCaMKIVを活性化するメカニズムを明らかにした。またCaMKK/CaMKIV pathway活性化には、エストロゲンにより活性化されるPKC pathwayが必要であった。さらには脂肪毒性のkey molecule 、HDL受容体、SR-BIの発現調節メカニズムを解析し、細胞内情報伝達系CaMKK/CaMKIV pathwayによる発現調節メカニズムを解析した。また最近のインクレチン療法、エストロゲンによるSR-BI発現調節と細胞内情報伝達系について網羅的に解析し、新たな転写因子の関与についても明らかにしてきた。エストロゲンがCaMKK/CaMKIV pathway、PKC pathwayを介してSR-BI遺伝子転写を亢進し、インスリン分泌能を回復することを明らかにした。現在、エストロゲンを介する転写因子を明らかにし、転写因子のトランスジェニックマウスの作成をおこない膵β細胞に与える影響について検討している。このマウスでは、膵β細胞の増殖を認めており、エストロゲンー転写因子―脂肪毒性解除による膵臓保護作用が考えられた。またマイクロRNA-33がSR-BIの抑制的に制御していることより、microRNA-33を相殺する遺伝子を膵臓に導入してSR-BIを賦活化する新たな治療戦略が考えられた。一方、新たな治療モデルとして超音波を利用したmicrobubble destruction法による遺伝子導入プロトコールを作製し、in vivoにおいて施行した。条件設定が必要であるが、新たな遺伝子導入方法に活路を見いだせた。

Research Products

• [Journal Article] Contribution of the renin-angiotensin system in chronic foot-shock induced hypertension in rats. (2015)
  • Author(s): Wang LH, Dong T, Liu BB, Zhao XD, Chen JW, Murao K, Zhu W, Zhang GX
  • Journal Title: Life Sci Volume: 121 Pages: 135-144
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.12.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Decreased expression of platelet human scavenger receptor class B type I in patients with type 2 diabetes mellitus. (2014)
  • Author(s): Imachi H, Fukata Y, Murao K
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: 5 Pages: 345-346
  • DOI: 10.1111/jdi.12158
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mitochondrial KATP channel involvement in angiotensin II-induced autophagy in vascular smooth muscle cells (2014)
  • Author(s): Yu KY, Wang YP, Wang LH, Jian Y, Zhao XD, Chen JW, Murao K, Zhu W, Dong L, Wang GQ, Zhang GX
  • Journal Title: Basic Res Cardiol Volume: 109 Pages: 416
  • DOI: 10.1007/s00395-014-0416-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 17β-Estradiol regulates scavenger receptor class BI gene expression via protein kinase C in vascular endothelial cells (2014)
  • Author(s): Fukata Y, Yu X, Imachi H, Nishiuchi T, Lyu J, Seo K, Takeuchi A, Iwama H, Masugata H, Hoshikawa H, Hosomi N, Iwasaki Y, Murao K
  • Journal Title: Endocrine Volume: 46 Pages: 644-650
  • DOI: 10.1007/s12020-013-0134-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 膵β細胞におけるABCA1発現に及ぼすIGF-Iの影響について (2014)
  • Author(s): 村尾孝児、呂 静雅、井町仁美、深田陽子、西内崇将、吉本卓生、福長健作、岩間久和、岩崎泰正
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Presentation] GLP-1 analogのよる肝ABCA1発現誘導に転写因子PREBが関与する (2014)
  • Author(s): 井町仁美、呂 静雅、深田陽子、西内崇将、菊池 史、吉本卓生、福長健作、篁 俊成、村尾孝児
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Book] SR-BI (2015)
  • Author(s): 村尾孝児、井町仁美、深田陽子、西内崇将
  • Total Pages: 477
  • Publisher: 株式会社エル・アイ・シー