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2012 Fiscal Year Research-status Report

急性骨髄性白血病に対する新規ミサイル療法の開発

Research Project

Project/Area Number 24591403
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionSapporo Medical University

Principal Investigator

瀧本 理修  札幌医科大学, 医学部, 講師 (10336399)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 加藤 淳二  札幌医科大学, 医学部, 教授 (20244345)
小船 雅義  札幌医科大学, 医学部, 准教授 (90336389)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
KeywordsAML
Research Abstract

急性骨髄性白血病は骨髄移植などの救援療法を行っても5年生存率は約50%であり,依然として難治性腫瘍の一つにあげられる.その主たる原因として,白血病細胞に対する抗腫瘍薬や抗体医薬を含む分子標的薬の特異性が乏しく,正常細胞への影響が免れないためtotal cell killを達成し得ないことが考えられる.申請者らは1)骨髄性白血病細胞で発現するCD33(siglec-3, sialic acid-binding immunoglobulin superfamily lectins)やNotch1がフコシル化を受け活性化される事,2)白血病細胞ではfucosyltransferase(FUT)活性が亢進していることに着目し,白血病細胞特異的ないわゆる細胞標的療法を考案した.白血病細胞株に対するin vitroのdelivery法の確立を目指し,また,抗がん剤を内包化したリポソームのprototypeを作成し,Fucoseとliposomeの配合比,安定性,特異性などの検討を行った.その結果,prototypeのフコース結合リポソームで,CD33発現急性白血病細胞株に特異的な導入効果を認め,更に抗がん剤(Doxorubicin)を内包化したリポソームのにより高い抗腫瘍効果を認めた.また,フコース受容体あるいはフコシルトランスフェラーゼ(FUC 1-11,POFUT)に対するsiRNAを用いて,L-Fucoseの取り込みを阻害した際の導入効率を検討し特異性を今後検証する予定である.加えて動物実験モデルを用いてin vivoでの抗腫瘍効果の検討を実施する.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度予定したフコース結合リポソームの作製は予定通り進行し,至適化するかすることが可能であった.またin vitroにおける白血病細胞株への特異的な導入も検証することが可能であった.また,抗がん剤を内包化することにより抗腫瘍効果の確認も可能であった.当初,予定していたPOFUTによる特異的な制御に関しては今後実施する予定でおり概ね順調に進展していると考えられる.

Strategy for Future Research Activity

フコース受容体あるいはフコシルトランスフェラーゼ(FUC 1-11,POFUT)に対するsiRNAを用いて,L-Fucoseの取り込みを阻害した際の導入効率を検討し特異性を証明する.更に,臨床応用を目論んで,急性骨髄性白血病患者検体におけるCD33, Notchi-1の発現とフコース結合リポソームの導入効率を検討し,特異性を検証する.また,in vivo実験の準備として白血病モデルの作製も試みる.なお,L-Fucoseの受容体に関しては,現在cloningされていないため,cold excessにより阻害実験で証明が不十分であれば,lectin結合フコースを用いてpull-down/TOFMASS法により受容体の同定を試みる

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

主にこれまではin vitroでの試験計画が中心であり,主立った試薬類は購入済みであるため今年度はin vivoでの試験に備えた準備,購入が中心となる予定である.

  • Research Products

    (4 results)

All 2013 2012

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results)

  • [Journal Article] A phase II study of neoadjuvant combination chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and S-1 for locally advanced resectable gastric cancer: nucleotide excision repair (NER) as potential chemoresistance marker.2013

    • Author(s)
      Hirakawa M, Sato Y, Takimoto R, Kobune M, Hirata K, Kato J, et al.
    • Journal Title

      Cancer Chemother Pharmacol.

      Volume: 71 Pages: 789-797

    • DOI

      1007/s00280-013-2073-5.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increased hepatic oxidative DNA damage in patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma.2013

    • Author(s)
      Tanaka S, Miyanishi K, Kobune M, Takimoto R, Kato J, et al.
    • Journal Title

      J Gastroenterol.

      Volume: - Pages: -

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Treatment of pancreatic fibrosis with siRNA against a collagen-specific chaperone in vitamin A-coupled liposomes.2012

    • Author(s)
      Ishiwatari H, Sato Y, Murase K, Yoneda A, Fujita R, Nishita H, Birukawa NK, Hayashi T, Sato T, Miyanishi K, Takimoto R, Kato J, Niitsu Y.
    • Journal Title

      Gut.

      Volume: - Pages: -

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Targeting anticancer drug delivery to pancreatic cancer cells using a fucose-bound nanoparticle approach.2012

    • Author(s)
      Yoshida M, Takimoto R, Murase K, Sato Y, Hirakawa M, Tamura F, Sato T, Iyama S, Osuga T, Miyanishi K, Takada K, et al
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: 7 Pages: e39545

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0039545

    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2014-07-24  

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