ＣＡＲＤ１５の炎症性疾患における病態形成機序に関する研究

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24591551
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 高田 英俊 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70294931)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 瀧本 智仁 九州大学, 大学病院, その他 (50599511) ; 田中 珠美 九州大学, 大学病院, 研究員 (60423547)
• Keywords: 炎症性疾患 / 自己炎症 / Card15

Research Abstract

引き続き、新規ブドウ膜炎を呈した患者については、Card15遺伝子の異常の有無を検討している。異常の認められない患者が多い傾向は以前と同様である。新規遺伝子変異のある患者については、アミノ酸置換変異である場合、コンピュータ解析ソフトSIFTやPolyPhen-2を用いて解析したのち、実際に機能解析を行っている。具体的には、変異Card15遺伝子を、発現ベクター3xFLAQG-CMV-14 vectorクローニングし、HEK293T細胞に遺伝子導入して、ルシフェラーゼアッセイを用いた機能解析を行っている。明らかな機能異常を呈した場合のみ、Card15遺伝子異常が原因であると判断している。NLRP3遺伝子異常によるchronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome (CINCA症候群）患者も同様に、LPS刺激による単球の細胞死誘導を目安に機能解析を行い、新規患者登録を行った。iPS細胞の樹立も継続して行っているが、軟骨細胞の誘導については試みているがまだ成功には至っていないので、まずはiPS細胞に直接muramyl dipeptideで刺激し、mRNAの発現をみてみるなど機能的な解析につながるような予備実験を継続している。iPS細胞に直接iPS細胞の樹立は、九州大学生体防御医学研究所ゲノム病態学研究分野と共同で行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

患者検体の採取は順調に進んでいる。
Card15の機能解析、NLRP3遺伝子の機能解析は、予想より時間を要しているが少しずつ進行している。
iPS細胞の樹立に関して、九州大学生体防御医学研究所ゲノム病態学分野と協力して進めることが可能となったため、今後は検体を送るなどの作業が不要となり、相互の意見交換が容易になっている。iPS細胞から種々の細胞への分化させる工程には、確認作業を含めもう少し時間を要するものと思われる。

Strategy for Future Research Activity

ブドウ膜炎、若年性サルコイドーシス、自己炎症性疾患などの患者由来のiPS細胞作製を継続する。平行して、ルシフェラーゼアッセイを中心として、それぞれの疾患の変異遺伝子解析を行っていく。
樹立した疾患特異的iPS細胞や健常者由来iPS細胞については、種々の分化した細胞に誘導し、その機能解析を行う。Card15遺伝子、MEFV遺伝子、NLRP3遺伝子変異による炎症病態について、各誘導した細胞の炎症性サイトカイン産生、それに関連したシグナル伝達経路の活性化状態などを評価していき、各疾患の炎症病態を明らかにする。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

平成25年度は、試薬の残りを使用することが結果的に多く、新規の購入が少なかった。来年度は、試薬の残りからすると、購入すべきものが多くなることが予想される。
試薬類は必要なものを最小単位で購入するよう努める。

Research Products

• [Journal Article] Efficacy and safety of IgPro20, a subcutaneous immunoglobulin, in Japanese patients with primary immunodeficiency diseases (2014)
  • Author(s): Kanegane H, Imai K, Yamada M, Takada H, Ariga T, Bexon M, Rojavin M, Hu W, Kobayashi M, Lawo JP, Nonoyama S, Hara T, Miyawaki T
  • Journal Title: J Clin Immunol Volume: 34 Pages: 204-211
  • DOI: 10.1007/s10875-013-9985-z
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Successful non-myeloablative allogeneic bone marrow transplantation after R-CHOP therapy in a 17-year-old Wiskott-Aldrich syndrome patient with malignant lymphoma (2014)
  • Author(s): Koga Y, Takada H, Suminoe A, Ohga S, Hara T
  • Journal Title: Pediatric Transplantation Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early Progression of Atherosclerosis in Children with CINCA Syndrome (2014)
  • Author(s): Yamamura K, Takada H, Uike K, Nakashima Y, Hirata Y, Nagata H, Takimoto T, Ishimura M, Morihana E, Ohga S, Hara T
  • Journal Title: Rheumatology Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of Kawasaki disease in a patient with PFAPA (2013)
  • Author(s): Ninomiya T, Takada H, Nagatomo Y, Nanishi E, Nagata H, Yamamura K, Doi T, Ikeda K, Hara T
  • Journal Title: Pediatr Int Volume: 55 Pages: 801-802
  • DOI: 10.1111/ped.12225
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] B-cell function after unrelated umbilical cord blood transplantation using a minimal-intensity conditioning regimen in patients with X-SCID (2013)
  • Author(s): Kumaki S, Sasahara Y, Kamachi Y, Muramatsu H, Morio T, Goi K, Sugita K, Urabe T, Takada H, Kojima S, Tsuchiya S, Hara T
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 98 Pages: 355-360
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1408-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polymyxin B-immobilized fiber column hemoperfusion therapy for septic shock (2013)
  • Author(s): Koga Y, Oba U, Takimoto T, Suminoe A, Takada H, Hara T
  • Journal Title: Shock Volume: 40 Pages: 233-233
  • DOI: 10.1097/SHK.0b013e31829f218f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term liposteroid therapy for idiopathic pulmonary hemosiderosis (2013)
  • Author(s): Doi T, Ohga S, Ishimura M, Takada H, Ishii K, Ihara K, Nagai H, Hara T
  • Journal Title: Eur J Pediatr Volume: 172 Pages: 1475-1478
  • DOI: 10.1007/s00431-013-2065-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Limited renal prophylaxis in regular plasmatherapy for heritable ADAMTS13 deficiency (2013)
  • Author(s): Doi T, Ohga S, Ito N, Ishimura M, Suga N, Nomura A, Takada H, Matsumoto M, Fujimura Y, Hara T
  • Journal Title: Pediatr Blood Cancer Volume: 60 Pages: 1557-1558
  • DOI: 10.1002/pbc.24553
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A non-invasive diagnosis of histiocytic necrotizing lymphadenitis by means of gene expression profile analysis of peripheral blood mononuclear cells (2013)
  • Author(s): Ishimura M, Yamamoto H, Mizuno Y, Takada H, Goto M, Doi T, Hoshina T, Ohga S, Ohshima K, Hara T
  • Journal Title: J Clin Immunol Volume: 33 Pages: 1018-1026
  • DOI: 10.1007/s10875-013-9897-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Safety and efficacy of canakinumab in Japanese patients with phenotypes of cryopyrin-associated periodic syndrome as established in the first open-label, phase-3 pivotal study (24-week results) (2013)
  • Author(s): Imagawa T, Nishikomori R, Takada H, Takeshita S, Patel N, Kim D, Lheritier K, Heike T, Hara T, Yokota S
  • Journal Title: Clin Exp Rheumatol Volume: 31 Pages: 302-309
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Guidance on the use of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome in Japan (2013)
  • Author(s): Yokota S, Nishikomori R, Takada H, Kikuchi M, Nozawa T, Kanetaka T, Kizawa T, Miyamae T, Mori M, Heike T, Hara T, Imagawa T
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: 23 Pages: 425-429
  • DOI: 10.1007/s10165-012-0769-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The identification of a novel splicing mutation in C1qB in a Japanese family with C1q deficiency: a case report (2013)
  • Author(s): Higuchi Y, Shimizu J, Hatanaka M, Kitano E, Kitamura H, Takada H, Ishimura M, Hara T, Ohara O, Asagoe K, Kubo T
  • Journal Title: Pediatr Rheumatol Online J Volume: 28 Pages: 41
  • DOI: 10.1186/1546-0096-11-41
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Primary immunodeficiency in Japan; epidemiology, diagnosis, and pathogenesis (2013)
  • Author(s): Takada H
  • Journal Title: Pediatr Int Volume: 55 Pages: 671-674
  • DOI: 10.1111/ped.12224
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human CD3γ, but not CD3δ, haploinsufficiency differentially impairs γδ versus αβ surface TCR expression (2013)
  • Author(s): Muñoz-Ruiz M, Pérez-Flores V, Garcillán B, Guardo AC, Mazariegos MS, Takada H, Allende LM, Kilic SS, Sanal O, Roifman CM, López-Granados E, Recio MJ, Martínez-Naves E, Fernández-Malavé E, Regueiro JR
  • Journal Title: BMC Immunol Volume: 21 Pages: 3
  • DOI: 10.1186/1471-2172-14-3
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 原発性免疫不全症 Overview (2013)
  • Author(s): 高田英俊
  • Organizer: 第55回日本小児血液・がん学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20131129-20131201
  • Invited
• [Presentation] 原発性免疫不全症の年齢による特徴～XLAとCVIDを中心に～ (2013)
  • Author(s): 石村匡崇、高田英俊、瀧本智仁、土居岳彦、今井耕輔、金兼弘和、森尾友宏、野々山恵章、宮脇利男、原 寿郎
  • Organizer: 第41回日本臨床免疫学会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 20131127-20131129
• [Presentation] 二世代および三世代にわたって見られた家族性地中海熱 (2013)
  • Author(s): 高田英俊、石村匡崇、瀧本智仁、井田弘明、原 寿郎
  • Organizer: 第41回日本臨床免疫学会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 20131127-20131129
• [Presentation] IRAK4欠損症 (2013)
  • Author(s): 高田英俊
  • Organizer: 第18回日本神経感染症学会
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Year and Date: 20131011-20131012
  • Invited
• [Presentation] Treatment Choice of Immunotherapy or Further Chemotherapy for Epstein–Barr Virus-Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (2013)
  • Author(s): Shiraishi A, Ohga S, Doi T, Ishimura M, Takimoto T, Takada H, Miyamoto T, Abe Y, Hara T
  • Organizer: The 24th Fukuoka International Symposium on Pediatric/Maternal-Child Health Research
  • Place of Presentation: Fukuoka
  • Year and Date: 20130831-20130831
• [Presentation] 原発性免疫不全症候群の新たな知見 ～特定の病原体に易感染性を示す疾患～ (2013)
  • Author(s): 高田英俊
  • Organizer: 第23回日本外来小児科学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20130831-20130831
• [Presentation] A Non-invasive Diagnosis of Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis (2013)
  • Author(s): Hara T, Ishimura M, Yamamoto H, Mizuno Y, Takada H, Ohshima K
  • Organizer: Frontiers in Immunology Research 2013 International Conference
  • Place of Presentation: Monte Carlo, Monaco
  • Year and Date: 20130701-20130704
• [Presentation] Clinical and genetic characteristics of interleukin-1 receptor-associated kinase-4 deficiency in Japan (2013)
  • Author(s): Takada H
  • Organizer: The 4th Japanese Society of Hematollgy International Symposium
  • Place of Presentation: Matsuyama
  • Year and Date: 20130524-20130525
  • Invited
• [Presentation] A Japanese female case of Wiskott-Aldrich syndrome with skewed X-chromosome inactivation (2013)
  • Author(s): Takimoto T, Ishimura M, Takada H, Morio T, Ohga S, Hara T
  • Organizer: The 4th Japanese Society of Hematollgy International Symposium
  • Place of Presentation: Matsuyama
  • Year and Date: 20130524-20130525
• [Presentation] Early progression of atherosclerosis in children with cryopyrin-associated periodic syndrome (2013)
  • Author(s): Yamamura K, Uike K, Nakashima Y, Hirata Y, Nagata H, Takimoto T, Ishimura M, Takada H, Ohga S, Hara T
  • Organizer: 9th Congress of Asian Society for Pediatric Research
  • Place of Presentation: Sarawak, Malaysia
  • Year and Date: 20130509-20130512
• [Presentation] Innate immunity異常の新たな疾患、トピックス (2013)
  • Author(s): 高田英俊
  • Organizer: 第116回日本小児科学会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 20130419-20130421
  • Invited
• [Presentation] WASPのヘテロ接合変異とX染色体不活化異常により発症したWiskott-Aldrich症候群の女児 (2013)
  • Author(s): 高田英俊、瀧本智仁、浦田万起子、石村匡崇、金城唯宗、落合正行、土居岳彦、森尾友宏、原 寿郎
  • Organizer: 第116回日本小児科学会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 20130419-20130421
• [Presentation] Autoimmune diseases in patients with primary immunodeficiency diseases (2013)
  • Author(s): Hara T, Ishimura M, Takada H
  • Organizer: The 2nd International Congress on Controversies in Rheumatology and Autoimmunity
  • Place of Presentation: Budapest, Hungary
  • Year and Date: 20130404-20130406