ステロイドによる表皮細胞と血管内皮細胞におけるカベオリン１発現調節

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591654
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 窪田 泰夫 香川大学, 医学部, 教授 (10126047)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 五十嵐 淳介 香川大学, 医学部, 准教授 (20346638) ; 小坂 博昭 香川大学, 医学部, 教授 (60158897)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: カベオリン１ / 血管内皮 / ステロイド / カベオラ / 皮膚線維芽細胞 / 表皮角化細胞

Outline of Annual Research Achievements

細胞膜表面に局在する脂質ミクロドメインであるカベオラと、そのカベオラにあって受容体シグナリングを制御するタンパク質カベオリン－1（ｃａｖ－１）は、多くの受容体シグナリングを修飾することが知られている。我々は皮膚疾患の治療薬として頻用される糖質ステロイドがｃａｖ－１の発現を変化させるとの仮説を立てた。まず皮膚と関係の深い三つの細胞、すなわち線維芽細胞（正常ヒト由来培養線維芽細胞：ＮＨＤＦ）、角化細胞（ＨａＣａＴ細胞）、血管内皮細胞（ウシ大動脈由来内皮細胞：ＢＡＥＣ）を用いて、糖質ステロイドとｃａｖ－１の関係を調べた。これらの細胞には無刺激の状態でいずれもｃａｖ－１タンパク質の発現が認められた（ウエスタンブロット法）。糖質ステロイドとしてデキサメサゾンを用いたところ、ＮＨＤＦ及びＨａＣａＴにおけるｃａｖ－１の発現量は変化しなかったが、ＢＡＥＣでは著明な増加を見たとともに、ｃａｖ－１遺伝子の発現も増加していた（ＲＴ－ＰＣＲ法）。デキサメサゾンで前処置されｃａｖ－１を多量に発現するようになったＢＡＥＣでは、内皮細胞成長因子ＶＥＧＦの作用が１）細胞内情報伝達（タンパク質リン酸化反応、一酸化窒素産生、小分子量Ｇタンパク質活性化）及び２）管腔形成能（正常ヒト皮膚由来線維芽細胞との共培養系）のレベルで減弱することを見出した。かかるデキサメサゾンの作用は、薬理学的・分子生物学的手法によってｃａｖ－１の誘導を遮断すると観察されなくなった。一方、正常ラット（オス、八週齢）にデキサメサゾンを腹腔内投与したところ胸部大動脈及び肺動脈の内皮細胞でｃａｖ－１発現の有意な増加が見られた。以上より糖質ステロイドはｃａｖ－１の誘導を介して血管内皮細胞の機能を特異的に変化させることが分かった。今後、当研究が、ステロイド製剤がもたらす諸問題を解明する端緒となることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of S1P1 receptor pathway in angiogenic effects of a novel adenosine-like nucleic acid analog COA-Cl in cultured human vascular endothelial cells. (2014)
  • Author(s): Igarashi J, Hashimoto T, Kubota Y, Shoji K, Maruyama T, Sakakibara N, Takuwa Y, Ujihara Y, Katanosaka Y, Mohri S, Naruse K, Yamashita T, Okamoto R, Hirano K, Kosaka H, Takata M, Konishi R, Tsukamoto I.
  • Journal Title: Pharmacol Res Perspect Volume: 2 Pages: 68
  • DOI: doi: 10.1002/prp2.68
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant