2014 Fiscal Year Annual Research Report
蛋白品質管理機構を観点としたタウオパチーの病態解明
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24591709
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
工藤 喬 大阪大学, 保健センター, 教授 (10273632)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田上 真次 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40362735)
森原 剛史 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90403196)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | タウオパチー / 小胞体ストレス / アルツハイマー病 / CHIP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タウオパチーはタウ蛋白が神経細胞やグリア細胞に異常に蓄積する病態であり、前頭側頭葉変性症やアルツハイマー病などに特徴的である。従って、認知症の病態に広く関わる病態メカニズムと考えられている。我々はこれまで、小胞体ストレスがアルツハイマー病の発症に関与することを示してきた。近年の剖検脳の研究で、アルツハイマー病やタウオパチーに小胞体ストレスが関与していることが示されている。しかしながら、タウオパチーと小胞体ストレス間の分子メカニズムについては不明である。
本研究では、ブドウ糖飢餓や薬品によって惹起された小胞体ストレスが神経培養細胞で内因性のタウ蛋白量を増加させることを報告し、その詳細なメカニズムについて検討した。まず、小胞体ストレス下ではタウの転写の有意な変化は認められなかった。さらに、タウの5'UTRを用いたレポーターアッセイ系を用いて小胞体ストレスの翻訳に対する影響を見たところ、有意な差は認められなかった。一方、小胞体ストレス下ではタウ蛋白の分解が20％減少していることが観察された。また、小胞体ストレスは、タウのユビキチンE3りガーゼであるHSC70-interacting protein CHIPのC端とタウの結合を減弱させ、タウのプロテアソームでの分解を抑制させることが明らかとなった。 この機序により、小胞体ストレスは神経細胞内のタウ蛋白を増加させることが示唆され、今後のタウオパチーの治療戦略に応用されることが期待される。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Fluvoxamine alleviates ER stress via induction of Sigma-1 receptor2014
Author(s)
Omi T, Tanimukai H, Kanayama D, Sakagami Y, Tagami S, Okochi M, Morihara T, Sato M, Yanagida K, Kitasyoji A, Hara H, Imaizumi K, Maurice T, Chevallier N, Marchal S, Takeda M, Kudo T
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Journal Title
Cell Death and Disease
Volume: 5
Pages: e1332
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing as an amyloid-β accumulation modifier2014
Author(s)
Morihara T, Hayashi N, Yokokoji M, Akatsu H, Silverman MA, Kimura N, Sato M, Saito Y, Suzuki T, Yanagida K, Kodama TS, Tanaka T, Okochi M, Tagami S, Kazui H, Kudo T, Hashimoto R, Itoh N, Nishitomi K, Yamaguchi-Kabata Y, Tsunoda T, Takamura H, Katayama T, Kimura R, Kamino K, Hashizume Y, Takeda M
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
Volume: 111
Pages: 2638-2643
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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