エクソソームを介した細胞外ｍｉＲＮＡ分泌に注目した癌間質相互作用研究の新展開

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24592032
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 当間 宏樹 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 共同研究員 (80437780)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 雅夫 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30163570) ; 冨永 洋平 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 共同研究員 (90304823) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 助教 (20452708) ; 宮坂 義浩 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40507795)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 膵癌 / miRNA / 癌間質相互作用

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、エクソソームを介した細胞外miRNA分泌という新たな細胞間コミュニケーションに注目し、特に膵癌の癌間質相互作用におけるエクソソーム内miRNAの役割を解明することを目的とした。
まず我々が膵癌切除組織から樹立した膵星細胞の培養上清中に放出されたエクソソームを回収して解析を行ったところ、miRNAの純度が保てずに正確な発現解析を行うことは困難であった。このため、過去に我々が報告したmiR-21, miR-31,miR-34a, miR-200c, miR-204に続いて、膵癌細胞株における転移に関わるmiRNAの解析を行うこととした。具体的には肝転移能の高い膵癌細胞株（肝高転移株）と肝転移能の低い膵癌細胞株を用いて、両者におけるmiRNAの網羅的発現解析を行った。その結果、miR-125b-5p・miR-614・miR-3178・miR-4324・miR-4706などが肝高転移株で高発現しており、miR-16-5p・miR-27b-3p・miR-192-5p・miR-194-5pなどが低発現していることを見出した。miR-16はBcl2を介してマウスの活性型膵星細胞のアポトーシスを誘導するとされ、miR-192についてもsmad-interacting protein 1 (SIP1)を介して膵癌の増殖能や遊走能を上昇させることが報告されている。また、miR-125bの抑制はBBC3・NEU1を介してGemcitabine投与下の膵癌の増殖能や遊走能を低下させることが報告されている。これらのことからも、本研究で明らかにした複数のmiRNAが癌間質相互作用、とくに転移を促進する方向へ作用している可能性が示唆された。現在、これらのmiRNAを候補として、膵星細胞との関係を解析している。今後は、癌間質相互作用の観点より癌細胞－膵星細胞間のmiRNAの受け渡しや細胞内でのmRNA抑制について検討していく。

Research Products

• [Journal Article] Micro RNA-373 is Down-regulated in Pancreatic Cancer and Inhibits Cancer Cell Invasion (2014)
  • Author(s): Nakata K, Ohuchida K, Mizumoto K, Aishima S, Oda Y, Nagai E, Tanaka M
  • Journal Title: Ann Surg Oncol Volume: 21 Pages: S564-S574
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3676-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peritoneal myofibroblasts at metastatic foci promote dissemination of pancreatic cancer. (2014)
  • Author(s): Akagawa S, Ohuchida K, Torata N, Hattori M, Eguchi D, Fujiwara K, Kozono S, Cui L, Ikenaga N, Ohtsuka T, Oishima S, Mizumoto K, Oda Y, Tanaka M
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 45 Pages: 113-120
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2391
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD166/ALCAM expression is characteristic of tumorigenicity and invasive and migratory activities of pancreatic cancer cells (2014)
  • Author(s): Fujiwara K, Ohuchida K, Sada S, Horioka K, Ulrich CD 3rd, Shindo K, Ohtsuka T, Takahata S, Mizumoto K, Oda Y, Tanaka M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e107247
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0107247
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膵癌の肝転移におけるfollistatin-like1の役割 (2014)
  • Author(s): 堀岡宏平、大内田研宙、江口大樹、佐田政史、田中友晴、赤川進、藤原謙次、鄭彪、仲田興平、宮坂義浩、前山良、大塚隆生、水元一博、田中雅夫
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2014-04-04