オキサリプラチンによる難治性神経障害性疼痛の機序解明および治療法の開発

2012 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24592358
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 下山 恵美 帝京大学, 医学部, 教授 (10206253)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 下山 直人 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (40196572)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 化学療法 / 急性神経障害 / 慢性神経障害 / オキサリプラチン

Research Abstract

オキサリプラチン15mg/kg単回投与により、15°Cの温度でのcold allodyniaが前肢に出現し、数日の経過で寛解した。後肢では同症状はみられなかった。これは患者でみられるオキサリプラチンによる急性神経障害の症状に匹敵すると考えられた。2 mg/kg及び5mg/kgでの同症状の発現はみられなかった。温度選択試験ではオキサリプラチン15mg/kg投与マウスはコントロールマウスと比べ10°C及び15°Cの温度を避ける傾向を示し、この温度域を感受するTRPA1受容体の関与が示唆された。四肢に対する15°Cの刺激によりC7-T1の脊髄後角にc-fosを発現する細胞がみられたが、L4-5ではみられず、後肢にcold allodyniaが出現しなかったことと一致した。機械刺激に対するアロディニアは1週間に一回の繰り返し投与により徐々に出現・増強し、投与を中止しても持続した。これは患者でみられるオキサリプラチンによる慢性神経障害の症状に匹敵すると考えられた。15mg/kgの繰り返し投与では3週間で機械刺激に対するアロディニアがみられたが、5mg/kgでは9週間投与でもみられなかった。このことはオキサリプラチンによる慢性神経障害には総投与量より、1回投与量の影響が強いことが示された。オキサリプラチン繰り返し投与マウスの末梢神経や脊髄後根神経節の電子顕微鏡による観察では異常な所見はみられず、オキサリプラチンによる慢性神経障害は神経変性を伴わないことが示され、機能障害である可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動物モデルの作成は順調に進行しており、モデルのcharacterizationもほぼ終了した。

Strategy for Future Research Activity

作成できたモデルを利用し、有効である可能で可能性がある薬物をスクリーニングする。動物実験で有効な薬剤ですでに臨床応用されている薬剤に関しては臨床研究を行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

概ね、動物実験の消耗品と研究発表のための旅費に用いる。

Research Products

• [Journal Article] Superior analgesic effect of H-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 ([Dmt1]DALDA), a multifunctional opioid peptide, compared to morphine in a rat model of neuropathic pain (2012)
  • Author(s): Shimoyama, M., Schiller, P.W., Shimoyama, N. Toyama, S., Szeto, H.H.
  • Journal Title: Chem. Biol. Drug Design Volume: 80 Pages: 771-774
  • DOI: 10.1111/cbdd
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endogenous endomorphin-2 contributes to spinal κ-opioid antinociception (2012)
  • Author(s): Shimoyama, M., Toyama, S., Tagaito, Y. and Shimoyama, N.,
  • Journal Title: Pharmacol. Volume: 89 Pages: 145-148
  • DOI: 10.1159/000336770
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Characterization of oxaliplatin-induced neuropathy in mice
  • Author(s): Toyama, S., Shimoyama, N., and Shimoyama, M.,
  • Organizer: 14th World Congress on Pain
  • Place of Presentation: Milan, Italy
• [Presentation] A comparison of the analgesic effects of H-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2, a synthetic opioid peptide, and morphine in experimental neuropathic pain
  • Author(s): Shimoyama, M., Shimoyama,N., Schiller, P.W. and Szeto, H.H.
  • Organizer: A,merican Pain Society Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: Honolulu, U.S.A.