炎症による前立腺発癌機構に関する研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24592388
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 野々村 祝夫 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30263263)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中井 康友 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20432479) [Withdrawn] ; 高山 仁志 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50403051) [Withdrawn] ; 藤田 和利 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50636181)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 前立腺 / 発癌 / 炎症 / 骨髄由来細胞

Outline of Annual Research Achievements

「前立腺炎症後の再生における骨髄由来細胞浸潤」GFPキメララットの経尿道的LPS投与による前立腺炎症モデルにおいて、その再生過程で前立腺に浸潤する細胞をFACSにて解析したところ、腺管内に骨髄由来の細胞が浸潤していることが明らかとなった。免疫組織染色や定量的PCRより、前立腺再生腺管内に浸潤する骨髄由来細胞が上皮系のマーカーであるcytokeratin 8（CK8）を発現していることが分かった。このことは炎症により破壊された前立腺においては、浸潤した骨髄由来細胞が上皮系幹細胞となって腺管再生に寄与している可能性を示唆する。
「炎症と発癌」この系において前立腺の発癌誘導剤であるPhIPを投与すると、癌には至らないまでも、前癌病変として知られるprostatic intraepithelial neoplasia (PIN)を高頻度に形成することが分かった。これらのPIN病変においては細胞増殖が亢進しており、発癌の前段階に達しているものと判断された。しかし、長期にPhIPを投与しても発癌率には有意な差を見いだし得なかった。このPhIPによる発癌誘導の系では、前立腺発癌に1年以上の期間を要してしまうため、繰り返し実験を行うことが困難である。
「遺伝子改変前立腺発癌モデルの導入」Cre/LoxPシステムを用いたPTEN遺伝子の前立腺特異的ノックアウトマウスを作成し、その発癌過程を観察した。6週でほぼすべてのマウスの前立腺様病変が生じ、12週で癌を形成することが観察された。この前立腺を摘出し、浸潤する細胞を骨髄由来細胞をその表面マーカーによってsortingし、さらに種々のマーカーで分画を調べた。その結果、全細胞中の骨髄由来細胞（CD45+）の増加、CD45+細胞中のMDSC細胞（骨髄由来幹細胞）の比率の増加、CD45+細胞中の樹状細胞の増加を認めた。発癌過程での骨髄由来細胞、免疫系細胞の浸潤が認められ、何らかの役割を果たしていることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Evaluation of PSF1 as a prognostic biomarker for prostate cancer. (2015)
  • Author(s): Tahara H, Naito H, Kise K, Wakabayashi T, Kamoi K, Okihara K, Yanagisawa A, Nakai Y, Nonomura N, Morii E, Miki T, Takakura N.
  • Journal Title: Prostate Cancer Prostatic Dis Volume: 18 Pages: 56-62
  • DOI: 10.1038/pcan.2014.46.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bone marrow-derived cells contribute to regeneration of injured prostate epithelium and stroma. (2015)
  • Author(s): Nakata W, Nakai Y, Yoshida T, Sato M, Hatano K, Nagahara A, Fujita K, Uemura M, Nonomura N.
  • Journal Title: Prostate Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1002/pros.22962.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum fucosylated haptoglobin as a novel prognostic biomarker predicting high-Gleason prostate cancer. (2014)
  • Author(s): Fujita K, Shimomura M, Uemura M, Nakata W, Sato M, Nagahara A, Nakai Y, Takamatsu S, Miyoshi E, Nonomura N.
  • Journal Title: Prostate Volume: 74 Pages: 1052-1058
  • DOI: 10.1002/pros.22824.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNA mismatch repair gene MLH1 induces apoptosis in prostate cancer cells. (2014)
  • Author(s): Fukuhara S, Chang I, Mitsui Y, Chiyomaru T, Yamamura S, Majid S, Saini S, Hirata H, Deng G, Gill A, Wong DK, Shiina H, Nonomura N, Dahiya R, Tanaka Y.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 5 Pages: 11297-11307
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 前立腺がん患者における血中フコシル化ハプトグロビンの解析および新規バイオマーカーとしての有用性の検討 (2015)
  • Author(s): 藤田和利、中田 渡、河嶋厚成、氏家 剛、永原 啓、植村元秀、下村真由香、中の三弥子、三善英知、野々村祝夫
  • Organizer: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-21
• [Presentation] ミトコンドリアDNAに対する次世代シーケンスを用いた前立腺全摘標本および前立腺生検標本におけるクローン解析 (2015)
  • Author(s): 河嶋厚成、John Okello、氏家 剛、永原 啓、藤田和利、David Berman、野々村祝夫
  • Organizer: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-21
• [Presentation] ドセタキセル抵抗性の前立腺癌細胞では、CXCR4・p-ERK1/2・c-Mycのsignaling loopが形成され、腫瘍造成能が亢進している (2015)
  • Author(s): 川村憲彦、波多野浩士、中田 渡、吉田栄宏、河嶋厚成、氏家 剛、永原 啓、藤田和利、植村元秀、金田安史、野々村祝夫
  • Organizer: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-21
• [Presentation] Bone marrow-derived cells contribute to regeneration of Injured prostate epithelium and stroma (2014)
  • Author(s): Nakata W, Nakai Y, Yoshita T, Hatano K, Sato M, Nagahara A, Fujita K, Uemura M, Nonomura N.
  • Organizer: AUA Annual Meeting 2015
  • Place of Presentation: Orlando (USA)
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] Serum fucosylated haptoglobin as a novel prognostic biomarker predicting prostate cancer with Gleason 7 or more. (2014)
  • Author(s): Fujita K, Shimomura M, Nagahara A, Uemura M, Nakata W, Sato M, Nakai Y, Miyoshi E, Nonomura N.
  • Organizer: 29th Annual meeting of the European Association of Urology
  • Place of Presentation: Stockholm (Sweden)
  • Year and Date: 2014-04-11 – 2014-04-15
• [Presentation] Serum fucosylated haptoglobin as a novel prognostic biomarker predicting prostate cancer: Detailed analysis of its oligosaccharide structures. (2014)
  • Author(s): Fujita K, Shimomura M, Nagahara A, Uemura M, Nakata W, Sato M, Nakai Y, Miyoshi E, Nonomura N.
  • Organizer: AACR Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego (USA)
  • Year and Date: 2014-04-05 – 2014-04-09