2013 Fiscal Year Annual Research Report
癌幹細胞特異的マーカーの同定と癌幹細胞特異的治療法の開発
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24659363
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
千葉 勉 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30188487)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
妹尾 浩 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90335266)
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| Keywords | 大腸癌 / 癌幹細胞 / 分子標的治療 |
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| Research Abstract |
本研究は、近年提唱されている「癌幹細胞モデル」に基づいて、癌幹細胞に特異的なマーカー候補とされるHes1及びDcamkl1に着目し、両者を標的とする癌幹細胞治療の可能性を探ったものである。平成25年度には、以下の研究を行った。
1.Hes1、Dcamkl1に対するsiRNAや、両者のcDNAを組み込んだ強制発現ベクター等を複数のヒト大腸癌細胞株に対しトランスフェクションした。これらの細胞株を用いて、Hes1、Dcamkl1のノックダウンと強制発現が大腸癌幹細胞の維持に果たす役割を解析した。また、生体内での効果を検証するためのsiRNAのドラッグデリバリー・システムを検討した。
2.ApcMinマウスを用いて、Hes1、Dcamkl1に対するsiRNAなどを組み込んだベクターを投与して、核酸医薬による腸腫瘍治療の可能性を検証するための実験を進めた。また抗Dcamkl1モノクローナル抗体を作製し、同抗体を用いた癌幹細胞へのミサイル抗体療法が可能か否かの検討も並行して進めた。
3.マウス正常腸組織からDcamkl1陽性細胞をFACSにより単離し、マイクロアレイによってDcamkl1陽性細胞特異的に発現する因子を多数同定した。さらにマウス腸腫瘍からも同様にDcamkl1陽性腫瘍細胞を単離して、マイクロアレイによって腸腫瘍幹細胞に特異的に発現する因子を複数同定した。両者を比較して、腫瘍幹細胞特異的に発現する候補因子を検討した。それら候補因子に対するsiRNAおよび種々の特異的阻害剤をヒト大腸癌細胞株へ投与して、幹細胞因子や細胞機能に与える影響の解析を行った。
これらの実験により、Hes1, Dcamkl1を手掛かりとする、「正常幹細胞を障害しない癌幹細胞特異的治療法」を開発するための基礎的知見を得た。
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[Journal Article] A model of liver carcinogenesis originating from hepatic progenitor cells with accumulation of genetic alterations.2014
Author(s)
Kim SK, Nasu A, Komori J, Shimizu T, Matsumoto Y, Minaki Y, Kohno K, Shimizu K, Uemoto S, Chiba T, Marusawa H
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Journal Title
Int J Cancer
Volume: 134
Pages: 1067-1076
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dclk1 distinguishes between tumor and normal stem cells in the intestine.2013
Author(s)
Nakanishi Y, Seno H, Fukuoka A, Ueo T, Yamaga Y, Maruno T, Nakanishi N, Kanda K, Komekado H, Kawada M, Isomura A, Kawada K, Sakai Y, Yanagita M, Kageyama R, Kawaguchi Y, Taketo MM, Yonehara S, Chiba T
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Journal Title
Nature Genetics
Volume: 45
Pages: 98-103
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibitory role of Gas6 in intestinal tumorigenesis.2013
Author(s)
Akitake-Kawano R, Seno H, Nakatsuji M, Kimura Y, Nakanishi Y, Yoshioka T, Kanda K, Kawada M, Kawada K, Sakai Y, Chiba T
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 34
Pages: 1567-1574
DOI
Peer Reviewed
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