膵がんに対するがん幹細胞標的ペプチドワクチン療法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24659592
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 平田 公一 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50136959)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 昇志 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50158937) ; 鳥越 俊彦 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (20301400) ; 田村 保明 北海道大学, その他部局等, その他 (80322329) ; 廣橋 良彦 札幌医科大学, 医学部, 講師 (30516901) ; 水口 徹 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30347174) ; 木村 康利 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (80311893) ; 九冨 五郎 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10404625) ; 河野 剛 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (50516664) [Withdrawn] ; 小川 宰司 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (70516658)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 癌 / 膵 / 免疫 / 幹細胞 / side population

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究において我々は膵癌細胞株SU86.86.およびBxPCからSP(side population)法より細胞を分離し、SP細胞は各種幹細胞遺伝子の過剰発現と高度の造腫瘍能を有しており幹細胞の形質を有していることを証明した。一方で我々は同じくSP法により分離した大腸癌幹細胞より、がん幹細胞に特異的に発現する遺伝子であるOR7C1を同定していたOR7C1は正常組織では嗅球以外に発現を認めず、かつ癌細胞において過剰な発現を認めることから新しい癌幹細胞特異的抗原の候補となると考え、これを膵癌にも応用することを計画した。
まず3種類の膵癌細胞株SU86.86.、HIP、Panc1に対し無血清培地による３次元培養を行い幹細胞性の濃縮された細胞塊(tumorsphere)を回収しPCR法で遺伝子発現につき解析したところ、tumorsphereでは血清存在下の通常培養と比較し幹細胞遺伝子とともにOR7C1の高い発現を認め癌幹細胞ではOR7C1が過剰に発現していることが確認された。また同様にウェスタンブロットも行い、３次元培養細胞群において高いOR7C1のタンパク発現も確認され、OR7C1の幹細胞性への関連が示唆された。次に抗OR7C1抗体を用い、フローサイトメトリーによりOR7C1過剰発現細胞を分離し遺伝子発現および造腫瘍能についての解析を試みたが分離後の細胞生存率が不良であり培養が進まず以降の解析を行うことができなかった。細胞株を変えても同様となり、原因として手技的な問題のほかOR7C1交代により細胞死が誘導されてしまった可能性も考えられた。結果として上記事由につきその後の研究が遅れ、OR7C1特異的に反応するCTLの誘導の段階へは達成できなかった。
最後に、OR7C1は大腸癌おいては癌幹細胞ともいえる細胞集団に特に強く発現しており、遺伝子発現の多寡により造腫瘍能および薬剤耐性に差を認めることは確認できており、幹細胞性の関与について今後も研究を継続する方針である。

Research Products

• [Journal Article] Expression of hepatocyte growth factor in prostate cancer may indicate a biochemical recurrence after radical prostatectomy. (2015)
  • Author(s): Nishida S, Hirohashi Y, Torigoe T., Nojima M, Inoue R, Kitamura H, Tanaka T, Asanuma H, Sato N, Masumori N.
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 35 Pages: 413-418
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cancer-Associated Oxidoreductase ERO1-alpha Drives the Production of Tumor-Promoting Myeloid-Derived Suppressor Cells via Oxidative Protein Folding. (2015)
  • Author(s): Tanaka T, Kajiwara T, Torigoe T., Okamoto Y, Sato N, Tamura Y.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 194 Pages: 2004-2010
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402538
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phase I Clinical Study of Survivin-Derived Peptide Vaccine for Patients with Advanced Gastrointestinal Cancers. (2015)
  • Author(s): Satomi F, Shima H, Mizuguchi T, Torigoe T, Kutomi G, Kimura Y, Hirohashi Y, Tamura Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Takahashi A, Asanuma H, Ito Y, Hayashi H, Sugita O, Sato N and Hirata K.
  • Journal Title: Int J Cancer Clin Res Volume: 2 Pages: in press
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prognostic value of HLA class I expression in patients with colorectal cancer. (2015)
  • Author(s): Iwayama Y, Tsuruma T, Mizuguchi T, Furuhata T, Toyota N, Matsumura M, Torigoe T, Sato N, Hirata K.
  • Journal Title: World Journal of Surgical Oncology Volume: 13 Pages: in press
  • DOI: 10.1186/s12957-015-0456-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A dose-escalation study of oxaliplatin/capecitabine/irinotecan (XELOXIRI) and bevacizumab as a first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. (2015)
  • Author(s): Sato Y, Ohnuma H, Hirakawa M, Takahashi M, Osuga T, Okagawa Y, Murase K, Takada K, Kawano Y, Iyama S, Hayashi T, Sato T, Miyanishi K, Takimoto R, Kobune M, Okita K, Mizuguchi T, Furuhata T, Hirata K, Kato J
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol Volume: 75 Pages: 587-597
  • DOI: 10.1007/s00280-014-2672-9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trials of vaccines for pancreatic ductal adenocarcinoma: Is there any hope of an improved prognosis? (2015)
  • Author(s): Mizuguchi T, Torigoe T, Satomi F, Shima H, Kutomi G, Ota S, Ishii M, Hayashi H, Asakura S, Hirohashi Y, Meguro M, Kimura Y, Nishidate T, Okita K, Ishino M, Miyamoto A, Hatakenaka M, Sato N, Hirata K.
  • Journal Title: Surg Today Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1120-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prognostic impact of human leukocyte antigen class I expression and association of platinum resistance with immunologic profiles in epithelial ovarian cancer. (2014)
  • Author(s): Mariya T, Hirohashi Y, Torigoe T., Asano T, Kuroda T, Yasuda K, Mizuuchi M, Sonoda T, Saito T, Sato N
  • Journal Title: Cancer Immunol Res Volume: 2 Pages: 1220-1229
  • DOI: 10.1158/2326-6066
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Heat shock protein DNAJB8 is a novel target for immunotherapy of colon cancer-initiating cells. (2014)
  • Author(s): Morita R, Nishizawa S, Torigoe T., Takahashi A, Tamura Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Sokolovskaya A, Kochin V, Kondo T, Hashino S, Asaka M, Hara I, Hirohashi Y, Sato N
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 105 Pages: 389-395
  • DOI: 10.1111/cas.12362.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Specific targeting of a naturally presented osteosarcoma antigen, papillomavirus binding factor peptide, using an artificial monoclonal antibody. (2014)
  • Author(s): Tsukahara T, Emori M, Murata K, Hirano T, Muroi N, Kyono M, Toji S, Watanabe K, Torigoe T., Kochin V, Asanuma H, Matsumiya H, Yamashita K, Himi T, Ichimiya S, Wada T, Yamashita T, Hasegawa T, Sato N.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 289 Pages: 22035-22047
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.568725
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fibroblasts induce expression of FGF4 in ovarian cancer stem-like cells/cancer-initiating cells and upregulate their tumor initiation capacity. (2014)
  • Author(s): Yasuda K, Torigoe T., Mariya T, Asano T, Kuroda T, Matsuzaki J, Ikeda K, Yamauchi M, Emori M, Asanuma H, Hasegawa T, Saito T, Hirohashi Y, Sato N.
  • Journal Title: Lab Invest Volume: 94 Pages: 1355-1369
  • DOI: 10.1038/labinvest.2014.122
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Targeting tight junctions during epithelial to mesenchymal transition in human pancreatic (2014)
  • Author(s): Kyuno D, Yamaguchi H, Ito T, Kono T, Kimura Y, Imamura M, Konno T, Hirata K, Sawada N,
  • Journal Title: World J Gastroenterol. Volume: 30 Pages: 10813-10824
  • DOI: 10.3748/wjg.v20.i31.10813.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Exploration of cancer stem cell/cancer-initiating cell antigens and clinical application to peptide vaccine therapy (2014)
  • Author(s): 鳥越 俊彦
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-26
• [Presentation] The latest finding from SUCCESS : A phase I study of SVN-2B vaccination for metastatic gastrointestinal cancer patients (2014)
  • Author(s): 島 宏彰、水口 徹、里見 蕗乃、九冨 五郎、信岡 隆幸、木村 康利、古畑 智久、廣橋 良彦、鳥越 俊彦、佐藤 昇志、平田 公一
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-26
• [Presentation] SVN-2Bペプチドがんワクチン療法：第Ⅰ相臨床試験”SUCCESS"から得た最新の知見 (2014)
  • Author(s): 島 宏彰、水口 徹、里見 蕗乃、九冨 五郎、信岡 隆幸、木村 康利、古畑 智久、亀嶋 秀和、高橋あかり、塚原 智英、金関 貴幸、廣橋 良彦、鶴間 哲弘、岩山 祐司、田村 保明、鳥越 俊彦、佐藤 昇志、平田 公一
  • Organizer: 第18回日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: ひめぎんホール（松山市）
  • Year and Date: 2014-07-31