2013 Fiscal Year Research-status Report
眼内薬物治療の飛躍的効果向上の研究：自然免疫の関与について
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24659765
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
坂本 泰二 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (10235179)
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| Keywords | 薬物送達 / 網膜剥離 / 薬物治療 / 細胞増殖 |
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| Research Abstract |
昨年までの研究で、眼球への直接注射を治療法として用いてきた。しかし、患者側の負担を考えると、点眼などの非侵襲的治療の可能性を探ることも必要である。そこで、現在臨床で用いられている点眼薬が実際に網膜硝子体に有効濃度を送達できるかについて検討した。我々は過去に非ステロイド性抗炎症薬(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)がラットの脈絡膜血管新生を抑えることを報告した(Yoshinaga N, Sakamoto T, et al. Lab Invest, 2011)。そこで、Dicrofenac, Napafenac, Bromfenacの点眼剤が、家兎の網膜に達しているかについて検討した。その結果、Tmax ２時間程度で、角膜、前部強膜、網脈絡膜にそれぞれの薬剤が到達したことを見出した。また、ヒトcyclooxigenase(COX)を用いることで、それぞれの薬剤がCOX1, COX2を実際にどのように抑制しているかを測定して、IC50を算出した。そのデータを基に、前房水中や網膜中の薬剤濃度が、実際にCOXを抑制可能かどうかを解析した。その結果、brompfenacは通常の１日２回点眼で、後眼部にIC50を常に超える濃度が到達していることがわかった。実際にこれがblood ocular barrierの破壊を抑制するかどうかを、Con-A誘発眼内炎における眼内蛋白濃度測定によって評価した所、bromfenacのみが有意にBlood-ocular barrierの破壊を抑制した。この結果は、点眼薬による後眼部疾患の治療への可能性を示したものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
眼内薬物送達の効果的な達成のためには、薬物送達効率の問題とともに、どの送達経路が、標的臓器における有効薬物濃度を効果的に達成できるかを調べることが重要である。そこで、本年度は眼科領域で最も汎用されている点眼治療が、網膜疾患の治療に有効となり得るかを調べた。その結果、予想外な有効性を発見して、論文発表するに至った。これは、薬物送達を臨床応用あるいは企業化する際に極めて重要な情報を得たことになる。
論文 Kida T, Sakamoto T et al. Plos One (minor revision, 4-8-2014現在)
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、網膜色素上皮に関して特に検討する。現在、加齢黄斑変性や糖尿病網膜症に、抗vascular endothelial growth factor (VEGF)薬の硝子体内注射が行われているが、網膜下、網膜色素上皮下への治療効果が十分ではない。これは、網膜色素上皮の薬物透過機構が明らかになってないことが大きい。我々は、昨年度極性細胞を用いた透過性モデルの作成に成功して報告した(Terasaki H, Sakamoto T. et al. TNF-α decreases VEGF secretion in highly polarized RPE cells but increases it in non-polarized RPE cells related to crosstalk between JNK and NF-k;B pathways. PLoS One. 2013 Jul 29;8(7):e69994)。本年はこの系を用いて、現在臨床で用いられている様々な薬物が、網膜色素上皮をどのように透過するかのメカニズムを検討する。予想としては、paracellular pathwayとintracellular pathwayが考えられるが、特にFc receptorを介した、endocytosisに着目する。Fc receptorが網膜色素上皮に豊富に発現していることを我々は見出しており、成功確率が高い研究である。特に、糖尿病網膜症などのpara inflammatory diseasesにおける炎症の役割を明らかにするために、炎症性サイトカインなどの影響を調べる。
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[Journal Article] Upregulation of non-β cell-derived vascular endothelial growth factor A increases small cluster of insulin-producing cells in the pancreas.2014
Author(s)
Takenouchi K, Shrestha B, Yamakuchi M, Yoshinaga N, Arimura N, Kawaguchi H, Nagasato T, Feil R, Kawahara K, Sakamoto T, Maruyama I, Hashiguchi T.
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Journal Title
Exp Clin Endocrinol & Diabetes
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed
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