骨破壊制御法の確立を目指した炎症性破骨細胞における特異的活性化システムの解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24659822
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 朝霧 成挙 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20372435)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 組織破壊 / 炎症 / 自己免疫 / 関節リウマチ / 歯周病 / 免疫学 / 病理学 / 細胞変容

Outline of Annual Research Achievements

骨や関節の健全な維持には、骨形成と吸収のバランスが重要であるが、歯周病における歯槽骨の喪失や関節リウマチにおける骨破壊などの炎症性骨病態では、破骨細胞による骨吸収が過剰となり異常な骨量減少をきたす。このため、炎症性骨疾患の病態理解と新規治療剤の創出のためには、破骨細胞の分化・活性化機序や、これらに与える炎症環境の影響を解明することが重要である。本研究では、昨年度までに、(1) 破骨細胞分化因子 Receptor Activator of Nuclear Factor κ B ligand (RANKL) の刺激によって発現変化のある分子群を同定するとともに、(2) RANKL 受容体である Receptor Activator of Nuclear Factor κ B (RANK) 結合タンパク質群のプロテオミクス手法による解析、(3) 上記で同定された因子に関する、gain-of-function 実験や、loss-of-function 実験を行うことにより、破骨細胞前駆細胞内でそれらの因子がいかに機能しているのかについての詳細な検討を行い、一部の破骨細胞内の骨吸収関連マシナリーについては、その機能の一端を示すことができたため、本年度は、上記の解析を継続するとともに、解明されてきた分子群の機能について、システム生物学的アプローチを用いてさらに詳細な解析を加えた。また新たな試みとして、破骨細胞における炎症反応を惹起すると推測されるマスト細胞の炎症性変化についても、PCR アレイ法と新規 NF-κ B 阻害剤を組合せて用いることで、炎症性サイトカイン産生にかかわる上流経路や、マスト細胞の浸潤に関わる Matrix metalloproteinase-2 の発現誘導メカニズムについて明らかとし国際誌に報告を行った。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of MMP-2-Mediated Mast Cell Invasion by NF-κB Inhibitor DHMEQ in Mast Cells (2015)
  • Author(s): Noma N, Asagiri M, Takeiri M, Ohmae S, Takemoto K, Iwaisako K, Minato N, Maeda-Yamamoto M, Simizu S, Umezawa K.
  • Journal Title: International Archives of Allergy and Immunology Volume: 166 Pages: 84-90
  • DOI: 10.1159/000371419
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Migration of splenic lymphocytes promotes liver fibrosis through modification of T helper cytokine balance in mice (2015)
  • Author(s): Tanabe K, Taura K, Koyama Y, Yamamoto G, Nishio T, Okuda Y, Nakamura K, Toriguchi K, Takemoto K, Yamanaka K, Iwaisako K, Seo S, Asagiri M, Hatano E, Uemoto S.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1054-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Strategies to Detect Hepatic Myofibroblasts in Liver Cirrhosis of Different Etiologies (2014)
  • Author(s): Iwaisako K, Taura K, Koyama Y, Takemoto K, Asagiri M.
  • Journal Title: Current Pathobiology Reports Volume: 2 Pages: 209-215
  • DOI: 10.1007/s40139-014-0057-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Necrostatin-1 protects against reactive oxygen species (ROS)-induced hepatotoxicity in acetaminophen-induced acute liver failure (2014)
  • Author(s): Takemoto K, Hatano E, Iwaisako K, Takeiri M, Noma N, Ohmae S, Toriguchi K, Tanabe K, Tanaka H, Seo S, Taura K, Machida K, Takeda N, Saji S, Uemoto S, Asagiri M.
  • Journal Title: FEBS Open Bio Volume: 4 Pages: 777-787
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.08.007
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Origin of myofibroblasts in the fibrotic liver in mice (2014)
  • Author(s): Iwaisako K, Jiang C, Zhang M, Cong M, Moore-Morris TJ, Park TJ, Liu X, Xu J, Wang P, Paik YH, Meng F, Asagiri M, Murray LA, Hofmann AF, Iida T, Glass CK, Brenner DA, Kisseleva T.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 111 Pages: E3297-3305
  • DOI: 10.1073/pnas.1400062111
• [Presentation] Involvement of regulated necrosis in the pathogenesis of drug-induced acute liver failure (2015)
  • Author(s): Takemoto K, Hatano E, Iwaisako K, Toriguchi K, Tanabe K, Taura K, Uemoto S, Asagiri M.
  • Organizer: SOT 2015 (54th Annual Meeting and ToxExpo of the Society of Toxicology)
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (San Diego, California, USA)
  • Year and Date: 2015-03-22 – 2015-03-26
• [Presentation] 薬剤性劇症肝炎の病態形成における制御性壊死の関与 (2014)
  • Author(s): 竹本研史, 波多野悦朗, 祝迫惠子, 竹入雅敏, 野間成人, 鳥口寛, 田邉和孝, 瀬尾智, 田浦康二朗, 朝霧成挙, 上本伸二
  • Organizer: 第35回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 万国津梁館 (沖縄)
  • Year and Date: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [Remarks] 京都大学医学研究科 次世代免疫制御を目指す創薬医学融合拠点 朝霧研究グループ
  • URL: http://www.ak.med.kyoto-u.ac.jp/group_research/asagiriG.html