リガンド導入高分子型ミセルを用いた革新的な動脈硬化症治療法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24689051
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三浦 裕 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40557980)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ドラッグデリバリー / ナノ材料 / 動脈硬化症

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、高分子型ミセルを用いた動脈硬化症ならびに動脈硬化症に起因する疾患を標的としたドラッグデリバリーシステム（DDS）について検討している。昨年度までは内動脈瘤に対する100nmのキャリアが動脈瘤に対して選択的に集積することを見出していた。この知見に基づき、新たに粒径が100nmの種々の薬剤内包キャリアを新たに合成し、これらをエラスターゼによって誘起させたラット腹部大動脈瘤モデルに対して適用したところ、シロリムス誘導体を内包したキャリアの投与群において動脈瘤の形成を有意に抑制することが確認された。同キャリアの体内動態を調べた結果、動脈瘤へのキャリアの集積は時間依存的に増加し、投与後12時間で最大値に達することが判明した。一方、内膜肥厚に対して架橋ポリイオンコンプレックス（PICsome）を用いて集積性を調べた結果、40nm以下のサイズが特異的に集積することが判明した。また、キャリアは血管の弾性板の内側に侵入し、さらに48時間以上滞留することが確認された。さらに試験的な実験として40nmのエピルビシン内包ミセルを合成し、それらを投与した動物実験を行った結果、内膜肥厚に対する一定の抑制効果が確認された。今後は、内膜肥厚ならびに動脈瘤の治療効果について作用機序を勘案しながら検討を継続する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動脈瘤と内膜肥厚に対するキャリアのサイズ依存的な集積性を見出すとともに、その効果を最大限に発揮するための新たな薬剤内包キャリアを創成し、同疾患モデルに於いて一定の治療効果を確認できるレベルに至っている。

Strategy for Future Research Activity

今後は、内膜肥厚ならびに動脈瘤の治療効果について作用機序を勘案しながら検討を継続する。

Research Products

• [Journal Article] Bundled assembly of helical nanostructures in polymeric micelles loaded with platinum drugs enhancing therapeutic efficiency against pancreatic tumor (2014)
  • Author(s): Y. Mochida, H. Cabral, Y. Miura, F. Albertini, S. Fukushima, K. Osada, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • Journal Title: ACS Nano Volume: 8 Pages: 6724-6738
  • DOI: DOI: 10.1021/nn500498t
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Selective intracellular delivery of proteasome inhibitors through pH-sensitive polymeric micelles directed to efficient antitumor therapy (2014)
  • Author(s): S. Quader, H. Cabral, Y. Mochida, T. Ishii, X. Liu, K. Toh, H. Kinoh, Y. Miura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • Journal Title: Journal of Controlled Release Volume: 188 Pages: 67-77
  • DOI: DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.05.048
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Actively-targeted polyion complex micelles stabilized by cholesterol and disulfide cross-linking for systemic delivery of siRNA to solid tumors (2014)
  • Author(s): Y. Oe, R. J. Christie, M. Naito, S. A. Low, S. Fukushima, K. Toh, Y. Miura, Y. Matsumoto, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 35 Pages: 7887-7895
  • DOI: DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.05.041
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Polymeric micelles loaded with platinum anticancer drugs target preangiogenic micrometastatic niches associated with inflammation (2014)
  • Author(s): H. Wu, H. Cabral, K. Toh, P. Mi, Y.-C. Chen, Y. Matsumoto, N. Yamada, X. Liu, H. Kinoh, Y. Miura, M. R. Kano, H. Nishihara, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • Journal Title: Journal of Controlled Release Volume: 189 Pages: 1-10
  • DOI: DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.06.018
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Light-induced cytosolic activation of reduction-sensitive camptothecin-loaded polymeric micelles for spatiotemporally controlled in vivo chemotherapy (2014)
  • Author(s): H.-C. Yen, H. Cabral, P. Mi, K. Toh, Y. Matsumoto, X. Liu, H. Koori, A. Kim, K. Miyazaki, Y. Miura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • Journal Title: ACS Nano Volume: 8 Pages: 11591-11602
  • DOI: DOI: 10.1021/nn504836s
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Antibody fragment-conjugated polymeric micelles incorporating platinum drugs for targeted therapy of pancreatic cancer (2014)
  • Author(s): J. -Y. Ahn, Y. Miura, N. Yamada, T. Chida, X. Liu, A. Kim, R. Sato, R. Tsumura, Y. Koga, M. Yasunaga, N. Nishiyama, Y. Matsumura, H. Cabral, K. Kataoka
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 39 Pages: 23-30
  • DOI: DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.10.069
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Polymeric micelles loaded with platinum anticancer drugs target preangiogenic micrometastatic niches associated with inflammation (2014)
  • Author(s): H. Wu, H. Cabral, K. Toh, P. Mi, Y. Matsumoto, J. -Y. Ahn, H. Kinoh, N. Nishiyama, Y. Miura, K. Kataoka
  • Organizer: The 10th International Polymer Conference IPC2014
  • Place of Presentation: International Congress Center, Tsukuba, Ibaraki
  • Year and Date: 2014-12-02 – 2014-12-05
• [Presentation] Systemic targeting of lymph node metastasis by controlled design of drug-loaded polymeric micelles (2014)
  • Author(s): J. Makino, H. Cabral, Y. Miura, Y. Matsumoto, H. Kinoh, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • Organizer: 12th International Nanomedicine and Drug Delivery Symposium (NanoDDS'14)
  • Place of Presentation: UNC Eshelman School of Pharmacy and Duke University, North Carolina, USA
  • Year and Date: 2014-10-06 – 2014-10-08
• [Presentation] Development of a specific targeting system for pancreatic tumors utilizing antibody conjugated Pt-loaded micelles (2014)
  • Author(s): J. -Y. Ahn, N. Yamada, A. Kim, T. Chida, Y. Miura, H. Cabral, Y. Matsumura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • Organizer: 41st Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • Place of Presentation: The Hilton Chicago, Chicago, Illinois, USA
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-16
• [Presentation] Development of a glutathione sensitive polymeric micelles for the delivery of campothecin to solid tumors (2014)
  • Author(s): H.-C. Yen, H. Cabral, H. Koori, Y. Miura, P. Mi, A. Kim, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • Organizer: 41st Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • Place of Presentation: The Hilton Chicago, Chicago, Illinois, USA
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-16
• [Presentation] Efficient intracellular delivery of monoclonal antibodies into the living cells by charge-conversional polyionic complex micelles (2014)
  • Author(s): A. Kim, Y. Miura, T. Ishii, K. Kataoka
  • Organizer: 41st Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • Place of Presentation: The Hilton Chicago, Chicago, Illinois, USA
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-16
• [Presentation] Ligand-linked polymeric micelles for targeted delivery of platinum anti-cancer drug into malignant tumor (2014)
  • Author(s): Y. Miura, K. Kataoka
  • Organizer: The Drug Discovery & Therapy World Congress 2014
  • Place of Presentation: John B. Hynes Veterans Mmemorial Convention Center, Boston, Massachusetts, USA
  • Year and Date: 2014-06-16 – 2014-06-19
  • Invited
• [Book] The Frontiers in Life Sciencesシリーズ 生命科学から創薬へのイノベーション 第18章 ドラッグデリバリー (2014)
  • Author(s): 三浦裕、片岡一則
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 南山堂
• [Remarks] 東京大学片岡研究室
  • URL: http://www.bmw.t.u-tokyo.ac.jp/