DNA damage repair in SCA1 pathology

2013 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 24700374
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Neurochemistry/Neuropharmacology
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: TAMURA Takuya 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (80396647)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: ショウジョウバエ / DNA損傷修復

Research Abstract

We tested the effect of their overexpression on lifespan and developmental viability in SCA1 Drosophila model expressing ATX1-82Q. We identified genes previously unknown to be involved in CAG-/polyQ-related pathogenesis that function in multiple DNA damage repair systems. Beyond the significance of each repair system, systems biology analyses unraveled the core networks connecting positive genes in the gene screen that could contribute to SCA1 pathology. In particular, RpA1, which had the largest effect on lifespan in the SCA1 fly model, was located at the hub position linked to such core repair systems, including homologous recombination (HR). We revealed that ATXN1 actually interacted with RpA1. Furthermore, mutant but not normal ATXN1 impaired the dynamics of RpA1 in the nucleus after DNA damage. In addition, chemical and genetic inhibitions of Chk1 elongated lifespa. Collectively, we elucidated core networks for DNA damage repair in SCA1 that might include the aberrant usage of HR.

Research Products

• [Journal Article] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1 (2014)
  • Author(s): Barclay, S.S., Tamura, T., Ito H., Fujita, K., Tagawa, K., Shimamura, T., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Imoto, S., Miyano, S. and cOkazawa, H.
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 23 Pages: 1345-64
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt524.Epub2013Oct31
• [Journal Article] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA damage repair in multiple polyglutamine diseases (2013)
  • Author(s): Fujita, K., Nakamura, Y., Oka, T., Ito, H., Tamura, T., Tagawa, K., Sasabe, T., Katsuta, A., Motoki, K., Shiwaku, H., Sone, M., Yoshida, C., Katsuno, M., Eishi, Y., Murata, M., Taylor, JP., Wanker, EE., Kono, K., Tashiro, S., Sobue, G., La, Spada, AR., and Okazawa, H.
  • Journal Title: Nature Commun Volume: 4 Pages: 1816
  • DOI: 10.1038/ncomms2828
• [Journal Article] Sox2 transcriptionally regulates Pqbpl, an Intellectual Disability-Microcephaly causative gene, in neural stem progenitor cells (2013)
  • Author(s): Li, C., Ito, H., Fujita, K., Shiwaku, H., Yunlong Qi, Y., Tagawa, K., Tamura, T., Okazawa, H.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 8 Pages: e68627
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068627
• [Journal Article] A restricted level of PQBP1 is needed for the best longevity of Drosophila (2013)
  • Author(s): Tamura T., Sone M., Nakamura Y., Shimamura T., Imoto S., Miyano S. and Okazawa H.
  • Journal Title: Neurobiology of Aging Volume: 34(1) Pages: e11-20
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2012.07.01
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1型における複製依存的DNA修復の関与 (2014)
  • Author(s): 田村拓也、岡澤 均
  • Organizer: 運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究班平成25年度班会議都市
  • Place of Presentation: センターホテル東京
  • Year and Date: 20140108-09
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1型の病態を制御するDNA損傷修復機構 (2014)
  • Author(s): 田村拓也、Barclay S Sam、藤田慶大、伊藤 日加瑠、本木和美、島村徹平、田川一彦、勝田明寿香、曽根雅紀、井元清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学
  • Year and Date: 2014-02-02
• [Presentation] 複数のポリグルタミン病におけるTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全 (2014)
  • Author(s): 藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、笹邊俊和、勝田明寿香、本木和美、塩飽裕紀、曽根雅紀、吉田千里、岡澤均
  • Organizer: 第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学
  • Year and Date: 2014-02-02
• [Presentation] 複数のポリグルタミン病におけるTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全 (2013)
  • Author(s): 藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、笹邊俊和、勝田明寿香、本木和美、塩飽裕紀、曽根雅紀、吉田千里、岡澤均
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 20131203-06
• [Presentation] TERA/VCP/p97のDNA修復機能不全は複数の神経変性疾患に関与する (2013)
  • Author(s): 藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、岡澤均
  • Organizer: 第32回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: キッセイ文化ホール・松本市総合体育館
  • Year and Date: 20131108-10
• [Presentation] 神経変性疾患モデルショウジョウバエを用いたバイオインフォマティック解析 (2013)
  • Author(s): 田村拓也
  • Organizer: 第六回高次分子機能研究会
  • Place of Presentation: 軽井沢ホテル
  • Year and Date: 20130917-19
• [Presentation] Replication-dependent DNA repair in SCA1 pathology (2013)
  • Author(s): Tamura, T., Barclay, S, S., Fujita, K., Ito, H., Motoki, K., Shimamura, T., Tagawa, K., Katsuta, A., Shiwaku, H.,Sone, M., Tagawa, K., Imoto, S., Miyano, S., Okazawa, H.
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: Kyoto International Conference Center, Kyoto, Tokyo
  • Year and Date: 20130620-23
• [Presentation] 脊髄小脳変性症1型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果;in vivo screeningによる解析 (2013)
  • Author(s): 田村拓也、Barclay S Sam、藤田慶大、伊藤日加瑠、本木和美、島村徹平、田川一彦、勝田明寿香、曽根雅紀、井元清哉、宮野悟、岡澤均
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム
  • Year and Date: 20130529-0601
• [Presentation] Sox2 transcriptionally regulates Pqbpl, an intellectual disability -microcephaly causative gene, in neural stem progenitor cells (2013)
  • Author(s): Chan Li, Hikaru Ito, Kyota Fujita, Hiroki Shiwaku, Yunglong Qi, Kazuhiko Tagawa, Takuya Tamura, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: 第5回東京医科歯科大学CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学東京
  • Year and Date: 2013-02-23
• [Presentation] 脊髄小脳変性症1型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果;invivoscreeningによる解析 (2013)
  • Author(s): 田村拓也、Sam Barclay、藤田慶大、伊藤日加瑠、本木和美、島村徹平、勝田明寿香、塩飽裕紀、曽根雅紀、田川一彦、井元清哉、宮野悟、岡澤均
  • Organizer: 第5回東京医科歯科大学CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学東京
  • Year and Date: 2013-02-23
• [Presentation] 発現量依存的に寿命をコントロールする遺伝子、PQBP1 (2012)
  • Author(s): 田村拓也、曽根雅紀、中村蓉子、島村徹平、井元清哉、宮野悟、岡澤均
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場マリンメッセ福岡福岡
  • Year and Date: 20121214-16
• [Presentation] 発現量依存的に寿命をコントロールする遺伝子、PQBP1 (2012)
  • Author(s): 田村拓也、曽根雅紀、中村蓉子、島村徹平、井元清哉、宮野悟、岡澤均
  • Organizer: 第35回分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場マリンメッセ福岡福岡
  • Year and Date: 20121211-14
• [Presentation] PQBP1遺伝子発現量と症状の相関関係 (2012)
  • Author(s): 田村拓也、中村蓉子、塩飽裕紀、岡澤均
  • Organizer: 第31回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場筑波
  • Year and Date: 20121026-28
• [Presentation] 脊髄小脳変性症1型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果 : invivoスクリーニング (2012)
  • Author(s): Sam S.Barclay、田村拓也、伊藤日加瑠、島村徹平、勝田明寿香、曽根雅紀、塩飽裕紀、田川一彦、井元清哉、宮野悟、岡澤均
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場名古屋
  • Year and Date: 20120918-21
• [Presentation] SCA1病態におけるDNA損傷修復異常 (2012)
  • Author(s): 田村拓也
  • Organizer: 第五回分子高次機能研究会
  • Place of Presentation: KKRホテルびわこ
  • Year and Date: 20120827-29
• [Presentation] DNA修復タンパク質・Ku70はハンチントン病の神経変性を抑制する (2012)
  • Author(s): 田村拓也、曽根雅紀、岩坪威、田川一彦、Erich Wanker、岡澤均
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム東京
  • Year and Date: 2012-05-25
• [Remarks] 2014.3.7 難治疾患研究所 優秀論文賞
• [Remarks] 2013.3.8 難治疾患研究所 発表会 優秀賞(第1位)