2014 Fiscal Year Annual Research Report
統合失調症発症関連因子ＤＩＳＣ１と結合するｍＲＮＡの網羅的同定と機能解析
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24700377
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
坪井 大輔 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80584672)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / 神経科学 / シナプス可塑性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Disrupted-in-Schizophrenia-1（DISC1）は最も有力な統合失調症発症関連因子であるが、その分子機序は明らかになっていない。申請者は新規DISC1相互作用分子として多くのRNA結合蛋白質を同定していたが、その生理的意義は不明であった。そこで申請者はDISC1によるmRNA制御の生理的意義と分子機序を解明するため、１）DISC1と結合するmRNAの網羅的同定、２）DISC1ノックアウトマウスを用いたRNA輸送・翻訳機構メカニズムの解明について解析に取り組んだ。
研究課題１：
これまでに申請者は、成体マウス脳可溶化物からのDISC1免疫沈降実験で、IP3受容体やRhoGEF Kalirin、電位依存性のカルシウム及びカリウムチャネルサブユニットをコードするmRNAが共沈してくることを見いだしている。最終年度において申請者は、同定したmRNAのDISC1への結合を検討するため、in vitro RNA結合実験を行った。DISC1は上述したmRNAの3'UTR領域RNAと相互作用した。これらの解析から申請者は、DISC1と結合するmRNAを同定することができた。
研究課題２：
これまでに申請者は、DISC1がシナプス可塑性に働くIP3受容体mRNAの樹状突起輸送を制御していることを見出している。最終年度において申請者は、DISC1が関わるmRNA輸送機構がシナプス機能制御に関与しているかについて検討した。申請者はDISC1のRNA結合部位(35~42aa)に対応した膜透過性ペプチドを作成した。当該ペプチド (DISC1Ntide)はDISC1とIP3R1-3'UTR RNAとの相互作用を容量依存的に阻害した。3週令マウスから作成した急性海馬スライスにDISC1Ntideを投与したところ、コントロールペプチドと比べ、シナプス長期増強 (LTP, long-term potentiation)に異常が認められた。この結果は、DISC1が関わるmRNA輸送機構がシナプス可塑性に関与していることを示唆した。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Disrupted-in-schizophrenia 1 regulates transport of ITPR1 mRNA for synaptic plasticity.2015
Author(s)
Tsuboi D, Kuroda K, Tanaka M, Namba T, Iizuka Y, Taya S, Shinoda T, Hikita T, Muraoka S, Iizuka M, Nimura A, Mizoguchi A, Shiina N, Sokabe M, Okano H, Mikoshiba K, Kaibuchi K
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Journal Title
Nature Neuroscience
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Identification of Rare, Single-Nucleotide Mutations in NDE1 and Their Contributions to Schizophrenia Susceptibility.2015
Author(s)
Kimura H, Tsuboi D, Wang C, Kushima I, Koide T, Ikeda M, Iwayama Y, Toyota T, Yamamoto N, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Banno M, Xing J, Takasaki Y, Yoshida M, Aleksic B, Uno Y, Okada T, Iidaka T, Inada T, Suzuki M, Ujike H, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Iwata N, Kaibuchi K
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Journal Title
Schizophrenia Bulltein
Volume: 41
Pages: 744-753
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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