低分子型血管新生促進剤・２クロル炭素環オキセタノシンＡの医薬品を指向した基盤研究

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24790123
• Research Institution: Tokushima Bunri University
• Principal Investigator: 榊原 紀和 徳島文理大学, 薬学部, 講師 (10441594)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ２クロル炭素環オキセタノシンＡ / コアクロル / 血管新生促進作用 / 構造活性相関 / 核酸類縁体

Outline of Annual Research Achievements

現在用いられている血管新生促進剤は、生体由来の血管内皮成長因子(VEGF)や繊維芽細胞成長因子(FGF)といった高分子糖タンパク質である。これらは糖尿病患者における慢性閉塞性動脈硬化症やバージャー病といった、血流不足のために生じる様々な症状の緩和・治癒に用いられるが、化学的あるいは生物学的に不安定であり、これらVEGFやFGFといった生体由来の増殖因子以外に促進剤がほとんど知られていないために、現在も臨床応用は極めて少ないままである。
ところが近年、申請者らは新規に合成した核酸類縁体：２クロル炭素環オキセタノシンＡ (2Cl-C.OXT-A：通称COA-Cl(コアクロル))に強力な血管新生促進作用があることを明らかにした。COA-Clは、化学的に非常に安定で、そのプリン骨格の２位にクロル基、９位に２つのヒドロキシメチル基を持つ４員環が結合したユニークな構造をしており、低分子化合物（分子量284）としては唯一、血管新生促進作用を示す物質である。さらにこの点が注目されCOA-Clは、2010年に和光純薬工業（株）より新規血管新生促進剤として市販されている（コードNo.032-21543, 5mg, 60,000円, 細胞生物用）。
このようにこれからCOA-Clに関する研究が更に活発となるが、依然、基礎研究の段階において未解明な問題が残されており、また臨床応用への展開に関しても検討することが多い。
本研究はCOA-Clのまだ解明されていない基礎研究を完成させ、COA-Clおよびその類縁体を利用した血管新生関連治療薬への臨床応用に展開するための基盤研究を行う。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

より高活性で低毒性なCOA-Cl類縁体を創製するには、構造活性相関を含めた種々の知見の蓄積が必要となる。すなわち、複数のCOA-Cl類縁体の合成を達成するために研究期間の延長が必須となるため。

Strategy for Future Research Activity

近年、申請者らはCOA-Clがスフィンゴシン-1-リン酸受容体(S1P1受容体)のパーシャルアゴニスト（部分作動薬）として機能していることを明らかにしている。そこでS1P1受容体とCOA-Clあるいは対応する類縁体とのin silicoによるドッキングスタディを行い、より詳細な活性発現メカニズムを解明する。加えてそれら構造活性相関の情報に基づいて、COA-Clの構造や官能基（例えばプリン骨格、四員環、水酸基等）を他の様々な構造や官能基（例えばインドール骨格、三員環、リン酸エステル基等）に置換することで、さらに血管新生促進作用が強く、副作用の少ないCOA-Cl類縁体を創製する予定である。

Causes of Carryover

より高活性で低毒性なCOA-Cl類縁体を創製するには、構造活性相関を含めた種々の知見の蓄積が必要となる。すなわち、複数のCOA-Cl類縁体の合成を達成するために研究期間の延長が必須となるため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

近年、申請者らはCOA-Clがスフィンゴシン-1-リン酸受容体(S1P1受容体)のパーシャルアゴニスト（部分作動薬）として機能していることを明らかにした。そこで次年度では、S1P1受容体とCOA-Clあるいは対応する類縁体とのin silicoによるドッキングスタディを行い、より詳細な活性発現メカニズムを解明する。加えてそれら構造活性相関の情報に基づいて、COA-Clの構造や官能基を他の様々な構造や官能基に置換することで、さらに血管新生促進作用が強く、副作用の少ないCOA-Cl類縁体を創製する。

Research Products

• [Journal Article] A key role of PGC-1α transcriptional coactivator in production of VEGF by a novel angiogenic agent COA-Cl in cultured human fibroblasts (2016)
  • Author(s): Igarashi, J.; Okamoto, R.; Yamashita, T.; Hashimoto, T.; Karita, S.; Nakai, K.; Kubota, Y.; Takata, M.; Yamaguchi, F.; Tokuda, M.; Sakakibara, N.; Tsukamoto, I.; Konishi, R.; Hirano, K.
  • Journal Title: Physiological reports Volume: 4(6) Pages: e12742
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Design, synthesis, and anti-HIV-1 activity of 1-substituted 3-(3,5-dimethylbenzyl)triazine derivatives (2015)
  • Author(s): Sakakibara, N.; Balboni, G.; Congiu, C.; Onnis, V.; Demizu, Y.; Misawa, T.; Kurihara, M.; Kato, Y.; Maruyama, T.; Okamoto, M.; Toyama, M.; Baba, M.
  • Journal Title: Antiviral Chemistry & Chemotherapy Volume: 24(2) Pages: 62-71
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Design, synthesis, and evaluation of novel 2-halogenated or aminated carbocyclic oxetanocin A analogs as potential angiogenic agents (2015)
  • Author(s): Sakakibara, N.; Igarashi, J.; Takata, M.; Konishi, R.; Suzue, N.; Kato, Y.; Maruyama, T.; Tsukamoto, I.
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 91(9) Pages: 1823-1832
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Synthesis and evaluation of novel carbocyclic oxetanocin A (COA-Cl) derivatives as potential tube formation agents (2015)
  • Author(s): Sakakibara, N.; Igarashi, J.; Takata, M.; Demizu, Y.; Misawa, T.; Kurihara, M.; Konishi, R.; Kato, Y.; Maruyama, T.; Tsukamoto, I.
  • Journal Title: Chem. Pharm. Bull. Volume: 63(9) Pages: 701-709
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Design, synthesis, and anti-HIV-1 activity of 1-aromatic methyl-substituted 3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil and N-3,5-dimethylbenzyl-substituted urea derivatives (2015)
  • Author(s): Sakakibara, N.; Baba, M.; Okamoto, M.; Toyama, M.; Demizu, Y.; Misawa, T.; Kurihara, M.; Irie, K.; Kato, Y.; Maruyama, T.
  • Journal Title: Antiviral Chemistry & Chemotherapy Volume: 24(1) Pages: 3-18
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 薬剤耐性癌細胞におけるドキソルビシン・クルクミン封入リポソームの効果に関する検討 (2016)
  • Author(s): 跡部一孝，栗田拓朗，榊原紀和，加藤善久
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 2-クロル炭素環オキセタノシンA (COA-Cl)の新規2-置換型類縁体の合成とその血管新生促進作用 (2016)
  • Author(s): 榊原紀和，五十嵐淳介，高田麻紀，小西良士，鈴江奈月，加藤善久，丸山徳見，塚本郁子
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 新規核酸アナログCOA-Cl の神経保護栄養作用 (2016)
  • Author(s): 塚本郁子，高田麻紀，窪田泰夫，徳田雅明，榊原紀和，五十嵐淳介，小西良士
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 血管新生促進剤を指向した新規COA-Cl類縁体の創製研究 (2016)
  • Author(s): 榊原紀和
  • Organizer: 第93回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2016-03-22 – 2016-03-24
  • Invited
• [Presentation] 血管新生促進作用を有する新規2-クロル炭素環オキセタノシンA (COA-Cl)誘導体の創製 (2015)
  • Author(s): 榊原紀和，五十嵐淳介，高田麻紀，出水庸介，三澤隆史，栗原正明，小西良士，加藤善久，丸山徳見，塚本郁子
  • Organizer: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2015-11-25 – 2015-11-27
• [Presentation] 2-クロル炭素環オキセタノシンA (COA-Cl)の新規誘導体の合成とその血管新生促進作用 (2015)
  • Author(s): 榊原紀和，五十嵐淳介，高田麻紀，出水庸介，三澤隆史，栗原正明，小西良士，加藤善久，丸山徳見，塚本郁子
  • Organizer: 第45回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-11-19 – 2015-11-21
• [Presentation] A Key Role of PGC-1α Co-transcription Factor, but not HIF1α Transcription Factor, in Production of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) by a Novel Angiogenic Agent COA-Cl in Cultured Human Fibroblasts (2015)
  • Author(s): Okamoto, R., Igarashi, J., Yamashita, T., Hashimoto, T., Karita, S., Shoji, K., Kubota, Y., Takata, M., Yamaguchi, F., Tokuda, M., Sakakibara, N., Tsukamoto, I., Konishi, R., Hirano, K.
  • Organizer: The American Heart Association’s Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: アメリカ・フロリダ
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 血管新生促進剤を指向した2-クロル炭素環オキセタノシンA(COA-Cl)の新規誘導体の創製研究 (2015)
  • Author(s): 榊原紀和，五十嵐淳介，高田麻紀，出水庸介，三澤隆史，栗原正明，小西良士，加藤善久，丸山徳見，塚本郁子
  • Organizer: 第54回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 高知
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-11-01
• [Presentation] Design, synthesis, and anti-HIV-1 activity of 1-substituted 3-(3,5-dimethylbenzyl)triazine derivatives (2015)
  • Author(s): Sakakibara, N., Balboni, G., Congiu, C., Onnis, V., Demizu, Y., Misawa, T., Kurihara, M., Kato, Y., Maruyama, T., Toyama, M., Okamoto, M., Baba, M.
  • Organizer: The 42nd International Symposium on Nucleic Acids Chemistry 2015
  • Place of Presentation: 姫路
  • Year and Date: 2015-09-23 – 2015-09-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規トリアジン誘導体の合成とそれらの抗HIV-1活性評価 (2015)
  • Author(s): 榊原紀和，Balboni, G., Congiu, C., Onnis, V., 出水庸介，三澤隆史，栗原正明，加藤善久，丸山徳見, 外山政明，岡本実佳，馬場昌範
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第10回年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2015-06-10 – 2015-06-12
• [Presentation] 抗HIV-1剤を指向した新規トリアジン誘導体の創製研究 (2015)
  • Author(s): 榊原紀和，馬場昌範，岡本実佳，外山政明，Balboni, G., Congiu, C., Onnis, V., 出水庸介，三澤隆史，栗原正明，加藤善久，丸山徳見
  • Organizer: 第25回抗ウイルス療法学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-05-22 – 2015-05-24