2013 Fiscal Year Annual Research Report
肥満が引き起こす膵β細胞障害におけるＫｅａｐ１－Ｎｒｆ２システムの役割
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24790306
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
宇留野 晃 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90396474)
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| Keywords | 糖尿病 / 酸化ストレス / Nrf2 |
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| Research Abstract |
肥満型糖尿病モデルであるdb/dbマウスにおける全身性Nrf2活性化モデルであるKeap1ノックダウン変異(Keap1flox/-)を導入した。膵臓インスリン免疫染色にて膵β細胞領域の著しい増加を認めたことから、高脂肪食負荷モデルにおけるNrf2活性化モデルマウスでの膵β細胞増殖について解析を行なった。
Keap1flox/-と比較してNrf2活性化の程度が軽度である全身性Nrf2活性化モデルであるKeap1flox/floxマウスに高脂肪食を導入したところ、膵β細胞領域の拡大を認めた。さらに、Keap1flox/floxマウスにチミジンアナログである5'-ブロモ-2'-デオキシウリジン(BrdU)を投与後、抗BrdU抗体により膵臓免疫染色を行なったところ、BrdUの取込みが増加を認めた。Nrf2が膵β細胞の増殖に関与する可能性が示唆された。
さらに全身性Nrf2活性化モデルに加え、ラットインスリンプロモーターによりCreリコンビナーゼ発現(RIP-Cre)マウスを利用した膵β細胞特異的Keap1欠失マウスの解析を行なった。膵β細胞特異的Keap1欠失マウスに高脂肪食を負荷したところ、若齢のマウスではコントロール群と比較して膵β細胞特異的Keap1欠失マウスで膵臓インスリン陽性領域の拡大を認めた。しかしながら、加齢に従い膵β細胞特異的Keap1欠失マウスは体重増加の抑制作用が明らかとなり、体重増加抑制作用の顕在化と共に膵臓インスリン陽性領域の拡大は明らかでは無くなった。
本研究成果は、Keap1-Nrf2システムが、肥満型糖尿病における膵β細胞の増殖に関与している可能性と同時にKeap1-Nrf2システムの高い抗肥満作用を示す結果となった。今後はKeap1-Nrf2システムの、抗肥満作用と独立した膵β細胞における作用の解明を目指した研究を進める予定である。
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[Journal Article] Angiotensin II receptor blockers differentially affect CYP11B2 expression in human adrenal H295R cells.2014
Author(s)
Matsuda K, Uruno A, Kogure N, Sugawara K, Shimada H, Nezu M, Saito-Ito T, Iki Y, Kudo M, Shimizu K, Sato I, Yoshikawa T, Satoh F, Ito R, Yokoyama A, Rainey WE, Saito-Hakoda A, Ito S, Sugawara A.
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Journal Title
Molecular and Cellular Endocrinology
Volume: 383
Pages: 60-68
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] ARB affects nicotine-induced gene expression profile in human coronary artery endothelial cells.2014
Author(s)
Kudo M, Matsuda K, Sugawara K, Iki Y, Kogure N, Saito-Ito T, Shimizu K, Sato I, Yoshikawa T, Uruno A, Yokoyama A, Saito-Hakoda A, Ito S, Sugawara A.
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Journal Title
World Jornal of Hypertension
Volume: 4
Pages: 7-14
DOI
Peer Reviewed
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