2013 Fiscal Year Research-status Report
転写因子による単球分化制御機構の解明と動脈硬化病変形成への関与の検討
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24790322
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
黒滝 大翼 横浜市立大学, 医学部, 助教 (10568455)
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| Keywords | 単球分化 / 転写因子 |
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| Research Abstract |
単球は生体防御や組織恒常性の維持に必須の免疫細胞であり、骨髄造血幹細胞から単球‐樹状細胞前駆細胞（MDP）を経て産生される。しかし単球の分化・産生が分子レベルでどのように制御されるかその詳細は良くわかっていない。
本研究では血球細胞特異的に発現する転写因子であるInterferon regulatory factor-8（IRF8）が単球、特に炎症性単球の分化に必須であることを見出した。IRF8欠損マウスでは炎症性単球が存在せず、IRF8欠損マウスのMDPにおいては単球分化に必須の別の転写因子であるKLF4の発現が著しく減少することがわかった。さらにクロマチン免疫沈降シークエンス（ChIP-seq）とトランスクリプトーム解析の統合解析から、IRF8はプロモーター遠位のクロマチンに結合することでのエンハンサーの特徴であるヒストンH3リジン4の単メチル化（H3K4me1）を増強し、KLF4を含む単球関連遺伝子の発現を誘導することが明らかとなった。以上のことから単球分化においてはIRF8-KLF4転写因子カスケードが必須であることを昨年我々は報告した（Kurotaki et al. Blood 2013）。
興味深いことに上記の研究を進めていく中でIRF8欠損マウスのMDPは単球にならないばかりか、好中球へと分化してしまうことがわかった。現在はIRF8が如何にして単球分化を促進する一方で好中球分化を抑制するのかその分子機構の解明に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年は研究成果を血液学のトップジャーナルであるBlood誌に報告することができた。
また新たな研究成果を現在Nature Communications誌に投稿中であり、revision invitedとなっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
IRF8による単球分化促進及び好中球分化抑制がどのように行われているのか特に生体内に少数しか存在しないMDPを用いて分子レベルの解析を進めていく。
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[Journal Article] Integrin α9 on lymphatic endothelial cells regulates lymphocyte egress2014
Author(s)
Ito K, Morimoto J, Kihara A, Matsui Y, Kurotaki D, Kanayama M, Simmons S, Ishii M, Sheppard D, Takaoka A, Uede T
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 111
Pages: 3080-3085
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The transcription factor IRF8 counteracts BCR-ABL to rescue dendritic cell development in chronic myelogenous leukemia2013
Author(s)
Watanabe T, Hotta C, Koizumi S, Miyashita K, Nakabayashi J, Kurotaki D, Sato GR, Yamamoto M, Nakazawa M, Fujita H, Sakai R, Fujisawa S, Nishiyama A, Ikezawa Z, Aihara M, Ishigatsubo Y, Tamura T
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 73
Pages: 6642-6653
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The IRF8-KLF4 transcription factor cascade critically regulates the development of inflammatory monocytes
Author(s)
Kurotaki D, Osato N, Nishiyama A, Yamamoto M, Ban T, Sato H, Nakabayashi J, Umehara M, Nakazawa M, Miyake N, Matsumoto N, Ozato K, Tamura T
Organizer
The Joint International Meeting of the Japanese Society for Interferon and Cytokine Research and Macrophage Molecular and Cellular Biology 2013
Place of Presentation
都市センターホテル（東京都）
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[Presentation] Alpha9 integrin on medullary sinus at draining lymph node regulates lymphocyte egress via controlling S1P secretion during inflammation
Author(s)
Ito K, Matsui Y, Kihara A, Kurotaki D, Kanayama M, Maeda N, Simmons S, Ishii M, Sheppard D, Uede T, Morimoto J
Organizer
100th Annual meeting the American Association of Immunologists
Place of Presentation
Honolulu, The United States of America
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[Presentation] The transcription factor IRF8 overrides BCR-ABL to rescue dendritic cell development in chronic myeloid leukemia
Author(s)
Watanabe T, Hotta C, Koizumi S, Miyashita K, Nakabayashi J, Kurotaki D, Sato R G, Yamamoto M, Nishiyama A, Aihara M, Ishigatsubo Y, Tamura T
Organizer
Cytokines 2013
Place of Presentation
San Francisco, The United States of America
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[Presentation] The IRF8-KLF4 transcription factor cascade is essential for the development of monocytes
Author(s)
Kurotaki D, Osato N, Nishiyama A, Yamamoto M, Ban T, Sato H, Nakabayashi J, Umehara M, Nakazawa M, Miyake N, Matsumoto N, Ozato K, Tamura T
Organizer
Cytokines 2013
Place of Presentation
San Francisco, The United States of America
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[Presentation] 好塩基球分化の謎に迫る -転写因子IRF8の役割-
Author(s)
佐々木悠, 黒滝大翼, 大里直樹, 佐々木泉, 金田智香, 西山 晃, 改正恒康, 油谷浩幸, Herbert C. Morse III, Keiko Ozato, 田村智彦
Organizer
第15回神奈川血液・免疫フォーラム
Place of Presentation
新横浜プリンスホテル（神奈川県）
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[Presentation] IRF8 inhibits the activity of C/EBPα to restrain the neutrophil differentiation program in monocyte-dendritic cell progenitors
Author(s)
Kurotaki D., Yamamoto M., Nishiyama A., Uno K., Ichino M., Sasaki H., Ban T., Yoshinari M., Nakazawa M., Ozato K., Tamura T
Organizer
第36回日本分子生物学会年会
Place of Presentation
神戸国際会議場（兵庫県）
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[Presentation] The transcription factor IRF8 is a key transcription factor for basophil development
Author(s)
Kurotaki D, Sasaki H, Osato N, Sasaki I, Kaneda C, Sato H, Nishiyama A, Kaisho T, Aburatani H, Morse HC 3rd, Ozato K, Tamura T
Organizer
55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
Place of Presentation
New Orleans, The United States of America
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