2014 Fiscal Year Annual Research Report
転写因子による単球分化制御機構の解明と動脈硬化病変形成への関与の検討
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24790322
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
黒滝 大翼 横浜市立大学, 医学部, 助教 (10568455)
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2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 血球分化 / 単球 / 好中球 / 転写因子 / IRF8 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
単球は生体防御及び組織恒常性維持に必須の骨髄由来細胞である。本課題では単球分化の分子メカニズムを転写因子による遺伝子発現制御の観点から明らかにしてきた。平成25年度までの結果として、IRF8欠損マウスでは単球‐樹状細胞前駆細胞（MDP）においてKLF4の発現が著しく減少しGr-1陽性単球亜群がほぼ消失すること、ミエロイド前駆細胞株を用いた実験から単球分化の際にIRF8はプロモーター遠位のエンハンサー領域に結合することでヒストンH3リジン4の単メチル化（H3K4me1）を増強しKLF4を含む単球関連遺伝子の発現を誘導することなどを計画を大きく前倒しして示してきた。
IRF8による単球分化制御機構を解析する中で、IRF8欠損マウス由来MDPは単球の分化能が著しく減少している一方で通常は分化することのない好中球を大量に産生してしまうことがわかった。そこで平成26年度は、IRF8がMDPにおいてどのようにして単球分化促進と好中球分化抑制の両方に機能するのか詳細な解析を行った。以下に主な研究成果を示す。
（1）IRF8欠損マウス由来MDPのトランスクリプトーム解析；MDPを単離し、マイクロアレイ解析さらにその結果からパスウェイ解析を行ったところ、IRF8欠損マウスMDPではC/EBPファミリー転写因子が過剰に活性化していることを見出した。
（2）IRF8によるC/EBPαの機能抑制；MDPにおいてIRF8がC/EBPαと結合し、それによってC/EBPαのクロマチン結合を阻害することをproximity ligation assayやクロマチン免疫沈降RT-qPCR法により示した。
（3）C/EBPの機能抑制によるIRF8欠損マウスにおける好中球過剰産生の抑制；dominant negative C/EBPをIRF8欠損マウス由来骨髄前駆細胞に発現させることで、好中球の過剰産生が抑制されることを示した。
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[Journal Article] Transcription factor IRF8 plays a critical role in the development of murine basophils and mast cells2015
Author(s)
Sasaki H, Kurotaki D, Osato N, Sato H, Sasaki I, Koizumi S, Wang H, Kaneda C, Nishiyama A, Kaisho T, Aburatani H, Morse HC 3rd, Ozato K, Tamura T.
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Journal Title
Blood
Volume: 125
Pages: 358-369
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] IRF8 inhibits C/EBPα activity to restrain mononuclear phagocyte progenitors from differentiating into neutrophils2014
Author(s)
Kurotaki D, Yamamoto M, Nishiyama A, Uno K, Ban T, Ichino M, Sasaki H, Matsunaga S, Yoshinari M, Ryo A, Nakazawa M, Ozato K, Tamura T.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 5
Pages: 1-15
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 転写因子IRF8によるC/EBPαの機能阻害が単核貪食細胞前駆細胞において好中球分化能の喪失をもたらす2015
Author(s)
黒滝大翼, 山本道雄, 西山 晃, 宇野和宏, 藩 龍馬, 市野素英, 佐々木 悠, 松永智子, 吉成正裕, 梁 明秀, 中澤正年, Keiko Ozato, 田村智彦
Organizer
第19回造血器腫瘍研究会
Place of Presentation
グランデはがくれ（佐賀県佐賀市）
Year and Date
2015-01-23
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[Presentation] The transcription factor IRF8 is essential for basophil development2014
Author(s)
Sasaki H, Kurotaki D, Osato N, Sato H, Sasaki I, Wang H, Kaneda C, Nishiyama A, Kaisho T, Aburatani H, Morse HC III, Ozato K, Tamura T.
Organizer
第76回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
大阪国際会議場（大阪府大阪市）
Year and Date
2014-10-31
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[Presentation] 転写因子IRF8によるC/EBPαの機能阻害が単球-樹状細胞前駆細胞における好中球分化能の喪失をもたらす2014
Author(s)
西山 晃, 黒滝大翼, 山本道雄, 宇野和宏, 藩 龍馬, 市野素英, 佐々木悠, 松永智子, 吉成正裕, 梁 明秀, 中澤正年, Keiko Ozato, 田村智彦
Organizer
新学術領域「転写サイクル」班会議
Place of Presentation
慶山（山梨県笛吹市）
Year and Date
2014-08-05
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[Presentation] 転写因子IRF8は好塩基球分化に必要である2014
Author(s)
佐々木悠, 黒滝大翼, 大里直樹, 佐藤英明, 佐々木泉, 小泉真一, 金田智香, 西山 晃, 油谷浩幸, 改正恒康, Herbert C. Morse III, Keiko Ozato, 田村智彦
Organizer
新学術領域「転写サイクル」班会議
Place of Presentation
慶山（山梨県笛吹市）
Year and Date
2014-08-05
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