2012 Fiscal Year Research-status Report
Ｔｈ１７細胞分化におけるＰＩ３ＫーＡｋｔーｍＴＯＲＣ１経路による制御機構の解明
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24790479
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
永井 重徳 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (50348801)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | Th17 / PI3K / Akt / mTORC1 |
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| Research Abstract |
脂質リン酸化酵素であるphosphoinositide 3-kinase (PI3K)とその下流に存在するAkt-mTORC1経路が、Th17分化を正に制御することを見出したため、このPI3K-Akt-mTORC1経路がTh17分化に及ぼす影響を探るため、特にTh17分化に関与する転写因子であるRORγtおよびGfi1に着目して、その分子機構を明らかにすることを目的とする。
平成２４年度では、PI3K-Akt-mTORC1経路の下流に存在するp70S6K1（以下S6K1）の活性化によって、Th17分化が促進されることから、その下流の分子の関与について見当した。すると、Th17分化時にS6K1の活性化によって転写因子EGR2が活性化されることを見出した。また、EGR2はTh17分化抑制因子であるGfi1の発現を阻害することを明らかにした。これらのことから、PI3K-Akt-mTORC1経路によって活性化されたS6K1が、EGR2分子を介してGfi1の発現を抑制することにより、結果的にTh17分化を正に制御することを見出した。一方で、PI3KあるいはmTORC1に対する阻害剤によってTh17分化のマスター分子であるRORγtの核移行が阻害されることを見出したが、RORγtは核移行シグナルを持たないため、PI3K-Akt-mTORC1経路による制御機構について見当した。すると、この経路の活性化により、下流に存在するp70S6K2（以下S6K2）がRORγtと結合して核移行を促進することにより、Th17分化を正に制御することを明らかにした。
以上の結果から、PI3K-Akt-mTORC1経路は、少なくともS6K1分子およびS6K2分子を介してTh17分化を正に制御することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまでにTh17分化におけるPI3K-Akt-mTORC1経路による制御について、その下流に存在するp70S6K1およびp70S6K2が関与することを証明し、既にCell Reports誌に論文として発表した。また、これに関連した総説を、Genes to Cells 誌およびAnnals of New York Academy of Sciences 誌に発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
PI3K-Akt-mTORC1経路によってp70S6K2が活性化され、これによりRORγtの核移行が促進されることを見出したが、その詳細なメカニズムが不明であるため、今後その分子修飾を含めて解析する予定である。
また、ごく最近になり知られるようになった新たなヘルパーT細胞のサブセットについても、その分化がPI3K-Akt-mTORC1経路によって制御されるかどうかについても、合わせて検討する予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
本年度は予定以上に研究が進み、次年度の研究計画分まで一部結果を出せたことと、研究室が今年度で閉鎖されることになり、年度の後半には機器や動物室等が使えなくなったため、計画した研究の一部は中断せざるを得なくなり、当該研究費が生じた。しかし次年度は隣の研究室で機器等を借りることになったため、実験が再開できることになり、また新たなヘルパーT細胞に関しても検討を加えることになったため、次年度の研究費と合わせてこれらの研究を遂行する予定である。
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[Journal Article] PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi1 expression and nuclear translocation of RORγ.2012
Author(s)
Kurebayashi Y, Nagai S, Ikejiri A, Ohtani M, Ichiyama K, Baba Y, Yamada T, Egami S, Hoshii T, Hirao A, Matsuda S, Koyasu S.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 1
Pages: 360-373
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autoimmunity against M₂muscarinic acetylcholine receptor induces myocarditis and leads to a dilated cardiomyopathy-like phenotype.2012
Author(s)
Yoshizawa A, Nagai S, Baba Y, Yamada T, Matsui M, Tanaka H, Miyoshi S, Amagai M, Yoshikawa T, Fukuda K, Ogawa S, Koyasu S.
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Journal Title
European Journal of Immunology
Volume: 42
Pages: 1152-1163
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 Axis Controls Th17 Differentiation．2012
Author(s)
Shigenori Nagai, Yutaka Kurebayashi, Ai Ikejiri, Masashi Ohtani, Kenji Ichiyama, Yukiko Baba, Taketo Yamada, Shohei Egami, Takayuki Hoshii, Atsushi Hirao, Satoshi Matsuda, Shigeo Koyasu
Organizer
Inositol Phospholipid Signaling in Physiology and Disease, New York Academy of Sciences
Place of Presentation
World Trade Center Building, New York, USA
Year and Date
20120626-20120627
Invited
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