Ｔｈ１７細胞分化におけるＰＩ３ＫーＡｋｔーｍＴＯＲＣ１経路による制御機構の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24790479
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 永井 重徳 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (50348801)
• Keywords: PI3K / mTORC / p70S6K / Th17分化

Research Abstract

脂質リン酸化酵素であるphosphoinositide 3-kinase (PI3K) とその下流に存在するAkt-mTORC1経路が、Th17分化を正に制御することを見出したため、このPI3K-Akt-mTORC1経路のTh17分化における分子メカニズムを探るため、特にTh17に関与する転写因子であるRORgtおよびGfi1に着目して、その分子機構を明らかにすることを目的とした。
平成24年度までに、このPI3K-Akt-mTORC1経路の下流に存在する2種類のp70S6K分子（p70S6K1およびp70S6K2）が関与し、Th17分化を正に制御していることを明らかにした。すなわちp70S6K1は転写因子Egr2を活性化し、これがRORgtの抑制因子であるGfi1の発現を阻害することから、結果的にRORgtの発現を正に制御することを明らかにした。また、p70S6K2はRORgtと結合してその核移行を促進することも示した。
平成25年度には、Th17細胞と対照的なTh細胞の一種であるiTreg細胞の分化について、このPI3K-Akt-mTORC1経路による制御に関して検討を加えた。その結果、TGFb経路に作用する新たなシグナル経路を見出したため、現在論文としてまとめ、投稿中である。
なお、平成24年度の成果をCell Reports誌に論文として発表し、さらに平成25年度においてはこの成果も踏まえてPI3K-mTOR経路とTh細胞の分化についての総説を、Genes to Cells誌およびAnnals of the New York Academy of Sciences誌にそれぞれ発表した。

Research Products

• [Journal Article] TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying tumor cells by autophagy leads to reduced antigen presentation and increased immune tolerance. (2013)
  • Author(s): Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Takeya M, Viollet B, Yagita H, Jinushi M.
  • Journal Title: Immunity Volume: 39 Pages: 1070-1081
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A unique dermal dendritic cell subset that skews the immune response toward Th2. (2013)
  • Author(s): Murakami R, Denda-Nagai K, Hashimoto S, Nagai S, Hattori M, Irimura T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e73270
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0073270
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CDK inhibitors suppress Th17 and promote iTreg differentiation, and ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2013)
  • Author(s): Yoshida H, Kotani H, Kondo T, Tani I, Wei X, Tsuruta S, Kimura A, Asakawa M, Ito M, Nagai S, Yoshimura A.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 435 Pages: 378-384
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.04.096
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent advances in understanding the molecular mechanisms of the development and function of Th17 cells. (2013)
  • Author(s): Kurebayashi Y, Nagai S, Ikejiri A, Koyasu S.
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 18 Pages: 247-265
  • DOI: doi: 10.1111/gtc.12039
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The pathogenesis of pulmonary alveolar proteinosis in PI3K deficient mice. (2013)
  • Author(s): Shigenori Nagai, Akihiro Yoshizawa, Yukiko Baba, Taketo Yamada, Tomoyasu Nishimura, Shigeo Koyasu
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉県千葉市）
  • Year and Date: 20131211-20131213
• [Presentation] Resident memory T cells in epidermis require hair follicle-derived cytokines for survival. (2013)
  • Author(s): Takeya Adachi, Kazuyo Moro, Shigenori Nagai, Masayuki Amagai, Keisuke Nagao.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉県千葉市）
  • Year and Date: 20131211-20131213
• [Presentation] Cellular response of immunocyte to boron-containing apatite ceramics. (2013)
  • Author(s): Nakamura M, Zhuang Z, Umeda R, Nagai S, Aizawa M.
  • Organizer: The 2nd International Symposium on Inorganic and Environmental Materials (ISIEM) 2013.
  • Place of Presentation: Rennes, France
  • Year and Date: 20131027-20131031
• [Presentation] 超音波照射はインプラント表面のバイオフィルムを除去しインプラント関連感染症 (IAI) の発症を予防する (2013)
  • Author(s): 吉岡研之、石井賢、永井重徳、柿沼祐亮、佐々木文、相澤守、岡田保典、小安重夫、戸山芳昭、松本守雄
  • Organizer: 第25回整形外科超音波学会学術集会
  • Place of Presentation: ウエスティンナゴヤキャッスル（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 20130706-20130706
• [Presentation] Development of pulmonary alveolar proteinosis in PI3K deficient mice. (2013)
  • Author(s): Akihiro Yoshizawa, Shigenori Nagai, Yukiko Baba, Tomoyasu Nishimura, Taketo Yamada, Shigeo Koyasu
  • Organizer: The Joint International Meeting of The 78th JSICR and The 21st MMCB
  • Place of Presentation: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • Year and Date: 20130520-20130521
• [Presentation] Development of a novel antimicrobial-coated biomedical polymer. (2013)
  • Author(s): Ishihama H, Ishii K, Nagai S, Kakinuma H, Sasaki A, Yoshioka K, Kuramoto T, Shiono Y, Aizawa M, Okada Y, Koyasu S, Toyama Y, Matsumoto M.
  • Organizer: The International Society for the Study of Lumbar Spine (ISSLS) 2013.
  • Place of Presentation: Scottsdale, Arizona, USA
  • Year and Date: 20130513-20130517
• [Presentation] A comparison of biofilm formation in various metal materials. (2013)
  • Author(s): Yosihoka K, Ishii K, Nagai S, Kakinuma H, Kuramoto T, Sasaki A, Aizawa M, Okada Y, Koyasu S, Toyama Y, Matsumoto M.
  • Organizer: The International Society for the Study of Lumbar Spine (ISSLS) 2013.
  • Place of Presentation: Scottsdale, Arizona, USA
  • Year and Date: 20130513-20130517
• [Presentation] Propionibacterium acnes causes delayed surgical site infection only in the presence of implant. (2013)
  • Author(s): Shiono Y, Ishii K, Nagai S, Kuramoto T, Yoshioka K, Ishihama H, Funao H, Kakinuma H, Sasaki A, Aizawa M, Okada Y, Koyasu S, Toyama Y, Matsumoto M.
  • Organizer: The International Society for the Study of Lumbar Spine (ISSLS) 2013.
  • Place of Presentation: Scottsdale, Arizona, USA
  • Year and Date: 20130513-20130517