ヒト染色体逆位モデルマウスを用いたＥＶＩ１高発現による白血病幹細胞維持機構の解析

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24790957
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 鈴木 未来子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80508309)
• Keywords: 白血病 / EVI1 / 染色体転座 / 染色体逆位 / エンハンサー / GATA2 / 大腸菌人工染色体 / トランスジェニックマウス

Research Abstract

3番染色体長腕21(3q21)領域と同じく3番染色体長腕26（3q26）領域との間の転座または逆位は、急性骨髄性白血病の予後を著しく悪化させる。このアリルでは、3q26側に存在するEVI1遺伝子の発現上昇が原因であることが報告されているが、その発症機構はわかっていない。本研究では、大腸菌人工染色体を用いて、3q21、3q26間の転座・逆位を伴う白血病のモデルマウス（3q21q26マウス）を作製した。3q21q26マウスは、全身の細胞においてトランスジーンをもつにも関わらず、造血幹細胞および前駆細胞特異的にEVI1遺伝子を高発現していた。さらに、このマウスは、24週令以降に骨髄性およびリンパ性白血病を発症した。3q21q26マウスの骨髄では、白血病を発症する前から、野生型マウスではみられない異常な造血前駆細胞が蓄積していた。この細胞の蓄積は、週令を追うごとに増加しており、白血病の発症に関わっていることが示唆された。
申請者らは、3q21側に造血幹細胞および前駆細胞ではたらくGATA2遺伝子のエンハンサーを同定している。そこで、このGATA2遺伝子エンハンサーが転座または逆位アリルにおいてEVI1遺伝子の発現を活性化させているのではないかという仮説を立て、これを検証した。3q21q26マウス構築からGATA2遺伝子エンハンサーのみを欠損させたトランスジーンをもつマウスを作製し、同様に解析したところ、エンハンサー欠損マウスでは白血病の発症が抑制された。また、3q21q26マウスで観察された異常な前駆細胞の蓄積も軽減していた。エンハンサー欠損マウスでは、EVI1遺伝子の発現が有意に減少していたことから、3q21側のGATA2遺伝子エンハンサーが3q26側のEVI1遺伝子の発現を活性化することによって白血病が誘導されることが示された。

Research Products

• [Journal Article] A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression. (2014)
  • Author(s): Yamazaki H, Suzuki M, Otsuki A, Shimizu R, Bresnick EH, Engel JD, and Yamamoto M.
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 25 Pages: 415-427
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of the hbs1l-myb locus causes hereditary persistence of fetal hemoglobin in a mouse model. (2013)
  • Author(s): Suzuki M, Yamazaki H, Mukai HY, Motohashi H, Shi L, Tanabe O, Engel JD, and Yamamoto M.
  • Journal Title: Mol Cell Biol. Volume: 33 Pages: 1687-1695
  • DOI: 10.1128/MCB.01617-12.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome. (2013)
  • Author(s): Toki T, Kanezaki R, Kobayashi E, Kaneko H, Suzuki M, Wang R, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Yamamoto M, Shimizu R, Ito E.
  • Journal Title: Blood Volume: 121 Pages: 3181-3184
  • DOI: 10.1182/blood-2012-01-405746.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment of erythroleukemic GAK14 cells and characterization of GATA1 N-terminal domain. (2013)
  • Author(s): Mukai HY, Suzuki M, Nagano M, Ohmori S, Otsuki A, Tsuchida K, Moriguchi T, Ohneda K, Shimizu R, Ohneda O, Yamamoto M.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 18 Pages: 886-898
  • DOI: 10.1111/gtc.12084.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation. (2013)
  • Author(s): Suzuki M, Kobayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J, Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T, Aburatani H, Yamamoto M.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 18 Pages: 921-933
  • DOI: 10.1111/gtc.12086.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Gata1 5' region harbors distinct cis-regulatory modules that direct gene activation in erythroid cells and gene inactivation in HSCs. (2013)
  • Author(s): Takai J, Moriguchi T, Suzuki M, Yu L, Ohneda K, Yamamoto M.
  • Journal Title: Blood Volume: 122 Pages: 3450-3460
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476911
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 染色体転座・逆位によるEVI1発現白血病の新規マウスモデル樹立とEVI1遺伝子発現制御解析 (2014)
  • Author(s): 鈴木未来子, 山崎博未, 大槻晃史, 清水律子, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, 山本雅之
  • Organizer: 平成25年度「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ 個体レベルからみた炎症とがん
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル（滋賀）
  • Year and Date: 20140217-20140218
• [Presentation] GATA2遺伝子エンハンサーがinv(3)(q21;q26)においてEVI1遺伝子を活性化し白血病を誘発する (2014)
  • Author(s): 鈴木未来子, 山崎博未, 大槻晃史, 清水律子, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, 山本雅之
  • Organizer: 第18回造血器腫瘍研究会
  • Place of Presentation: がん研究会がん研究所（東京）
  • Year and Date: 20140207-20140207
• [Remarks] プレスリリース 染色体転座・逆位による白血病の発症機構を解明
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/news/2441.html