2013 Fiscal Year Annual Research Report
ホスホジエステラーゼを標的としたうつ病新規治療法の探索：海馬歯状回における検討
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24791244
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
黒岩 真帆美 久留米大学, 医学部, 助教 (20585690)
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| Keywords | ホスホジエステラーゼ / ドーパミン / 抗うつ薬 / 歯状回 |
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| Research Abstract |
近年、抗うつ薬の新たな作用機序として、海馬歯状回での神経新生に加え、成熟した歯状回顆粒細胞の未成熟化（脱成熟化）現象が注目されている。我々は、歯状回脱成熟化に伴いドーパミンD1受容体発現が増加する点に着目し、抗うつ薬とD1受容体アゴニストの併用による新規うつ病治療法開発を行っている。しかしながら、現在臨床応用可能なドーパミンD1受容体アゴニストは存在しない。そこで本研究では、サイクリックAMP (cAMP) 分解酵素ホスホジエステラーゼ (PDE)に着目し、治療効果が高く安全性の高いPDEサブタイプの検討を行った。また、ドーパミンシグナルの作用発現に不可欠なタンパク質DARPP-32と、各PDEサブタイプとの相互作用を解明するため、マウスの海馬歯状回スライスを用い、PDEで調節される、D1受容体シグナルを中心とした細胞内シグナル伝達の解析を行った。さらに、代表的な抗うつ薬である、フルオキセチンの慢性投与に対する、各種PDE阻害薬の影響についての検討も行った。各種PDE阻害薬を用い、プロテインキナーゼA（PKA）シグナルの解析を行ったところ、PDE2阻害薬とPDE4阻害薬により、DARPP-32のPKAサイトであるThr34残基のリン酸化が増強された。また、これらPDE阻害薬とD1受容体アゴニストとの併用により、D1 受容体シグナルが増強することが明らかとなった。このことから、海馬歯状回では、主にPDE2およびPDE4が機能し、PKAシグナルを調節していることが明らかとなった。フルオキセチン慢性投与に対するPDE阻害薬の影響を検討した結果、現在のところ著名な変化は得られていないため、PDE阻害薬付加のタイミングおよび容量などのさらなる条件検討が必要であるが、本研究の結果より、PDE2およびPDE4 の阻害がうつ病の新規治療薬のターゲットとなり得ることが示唆された。
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[Journal Article] Deficiency of schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia.2013
Author(s)
Takao K, Kobayashi K, Hagihara H, Ohira K, Shoji H, Hattori S, Koshimizu H, Umemori J, Toyama K, Nakamura HK, Kuroiwa M, Maeda J, Atsuzawa K, Esaki K, Yamaguchi S, Furuya S, Takagi T, Walton NM, Hayashi N, Suzuki H, Higuchi M, Usuda N, Suhara T, Nishi A, Matsumoto M, Ishii S, Miyakawa T.
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Journal Title
Neuropsychopharmacology
Volume: 38
Pages: 1409-1425
DOI
Peer Reviewed
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