微小粒子は、関節リウマチの形質細胞様樹状細胞を刺激し自然免疫反応を引き起こすか

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24791522
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 高窪 祐弥 山形大学, 医学部, 講師 (80431641)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 関節リウマチ / 微小粒子 / 自然免疫 / Toll-like receptor

Outline of Annual Research Achievements

内因性物質の微小粒子は種々の細胞に作用し、リウマチ性疾患や感染、血栓症の病態形成に深く関与するとされる。最終年度は、リウマチ性疾患の病態形成に深く関与する形質細胞様樹状細胞 (pDC)に対し、ヒト唾液腺細胞株から分離した微小粒子がどのように作用するか検討した。ヒト唾液腺細胞株にアポトーシスを誘導し、アポトーシス小体 (AB)と微小粒子 を遠心分離法により抽出した。遠心法は、1) 750 rpm、10分間、2) 1,500 rpm、10分、3) 3,000 rpm、10分、4) 11,500 rpm、20分、5) 242,000 rpm、10分の順に行った。1)と2)により、死細胞と大きな細胞片が除去され、3)の遠心後の沈査内は、AB-rich (P1)となった。4)により沈査内はABと微小粒子 (P2)となり、5)により沈査内は微小粒子-rich (P 3)となった。抽出したP1-3をpDCと反応させ、Toll-like receptor (TLR)発現をqRT-PCR、ELISA法により測定した。TLR7の発現は、P1添加によりコントロール群の2.1倍、P3添加で2.5倍に増加した。P2では、増加しなかった。TLR9は、P1添加によりコントロール群の4.2倍、P2添加で11.6倍、P3添加で3.9倍に増加した。
昨年度までに、生物学的製剤（抗TNF製剤，抗IL-6受容体製剤）使用と非使用群の関節リウマチ滑膜組織におけるTLR陽性細胞の局在とその発現様式を明らかにした。pDCsを刺激し、TLR 7、TLR 9の発現を増加さた微小粒子によっておこる自然免疫反応が、生物学的製剤治療後も関節リウマチ滑膜組織における慢性炎症の残存に関与している可能性を示した。

Research Products

• [Journal Article] リウマチ性疾患における微小粒子と形質細胞様樹状細胞の検討 (2015)
  • Author(s): 高窪祐弥, 佐々木幹, 梁秀蘭, 大木弘治, 長沼靖, 佐々木明子, 大類広, 高木理彰
  • Journal Title: 日本関節病学会誌 Volume: 34 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 過去10年間の関節リウマチ患者に対するメソトレキセート投与量の経年的変化と重篤な有害事象の発生率 (2015)
  • Author(s): 高窪祐弥, 結城北斗, 金野昇, 梁秀蘭, 大木弘治, 平山朋幸, 佐々木明子, 長沼靖, 佐々木幹, 大類広, 高木理彰
  • Journal Title: 日本関節病学会誌 Volume: 34 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of innate immune sensors, TLRs and NLRP3, in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. (2014)
  • Author(s): Takakubo Y, Barreto G, Konttinen YT, Oki H, Takagi M
  • Journal Title: Journal of Long-Term Effects of Medical Implants Volume: 24 Pages: 243-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell - tissue interactions in osteoarthritic human hip joint articular cartilage (2014)
  • Author(s): Huttu MRJ, Puhakka J, Mäkelä JTA, Takakubo Y, Tiitu V, Saarakkala S, Konttinen YT, Kiviranta I, Korhonen RK
  • Journal Title: Connect Tissue Res Volume: 55 Pages: 282-91
  • DOI: 10.3109/03008207.2014.912645
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macrophage polarization and activation in response to implant debris: influence by "particle disease" and "ion disease" (2014)
  • Author(s): Konttinen YT, Pajarinen J, Takakubo Y, Gallo J, Nich C, Takagi M, Goodman SB
  • Journal Title: J Long Term Eff Med Implants Volume: 24 Pages: 267-81
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 山形地区における循環型関節リウマチ病診連携ネットワーク (やらんなネット) の構築と問題点 –二人主治医制の導入を目指して- (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 佐々木幹, 長沼靖, 梁秀蘭, 佐々木明子, 高木理彰
  • Journal Title: 東日本整災会誌 Volume: 26 Pages: 465-470
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 過去10年間の関節リウマチ (RA)患者に対する人工関節手術件数の推移 (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 佐々木幹, 大木弘治, 平山朋幸, 成田淳, 浅野多聞, 玉木康信, 冨樫栄太, 川路博之, 福島重宣, 石井政次, 高木理彰
  • Journal Title: 日本人工関節学会誌 Volume: 44 Pages: 741-742
• [Journal Article] 過去10年間の高齢者不安定型骨盤輪損傷症例の検討 (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 佐々木幹, 大木弘治, 平山朋幸, 赤羽武, 和根崎禎大, 高木理彰, 玉木康信, 川路博之, 石井政次, 小林真司
  • Journal Title: Hip Joint Volume: 40 Pages: 466-468
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Are atypical femoral fractures in rheumatic patients increasing? (2015)
  • Author(s): Yuya Takakubo, Syouta Okuda, Yasushi Naganuma, Ryuta Ooishi, Hiroharu Oki, Yasuhobu Tamaki, Akiko Sasaki, Atsushi Narita, Tomoyuki Hirayama, Kan Sasaki, Michiaki Takagi
  • Organizer: European League Against Rheumatism 2015
  • Place of Presentation: Fiera Roma, Roma, Italy
  • Year and Date: 2015-06-09 – 2015-06-13
• [Presentation] Decreasing trend of total joint arthroplasties for rheumatoid patients compared to osteoarthritis patients in our institutes in last decade (2015)
  • Author(s): Yuya Takakubo, Kan Sasaki, Hiroharu Oki, Yasushi Naganuma, Atsushi Narita, Tomoyuki Hirayama, Yasunobu Tamaki, Michiaki Takagi
  • Organizer: European League Against Rheumatism 2015
  • Place of Presentation: Fiera Roma, Roma, Italy
  • Year and Date: 2015-06-09 – 2015-06-13
• [Presentation] 過去10年間の人工関節手術件数の推移-当院と関連病院の傾向と特徴- (2015)
  • Author(s): 高窪祐弥、佐々木幹、玉木康信、大木弘治、長沼靖、平山朋幸、成田淳、浅野多聞、冨樫栄太、 福島重宣、 川路博之、 石井政次、 高木理彰
  • Organizer: 第45回日本人工関節外科学会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場，福岡
  • Year and Date: 2015-02-27 – 2015-02-28
• [Presentation] 山形地区における循環型RA病診連携ネットワーク“やらんなネット”の試み. －二人主治医制の導入を目指して－ (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 長沼靖, 大木弘治, 梁秀蘭, 佐々木明子, 大類広, 佐々木幹,高木理彰
  • Organizer: 第23回北海道東北RA学会
  • Place of Presentation: 北海道大学記念講堂，札幌
  • Year and Date: 2014-11-22 – 2014-11-23
• [Presentation] リウマチ性疾患における微小粒子と形質細胞様樹状細胞の検討 (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 佐々木幹, 玉木康信, 梁秀蘭, 大木弘治, 平山朋幸, 佐々木明子, 長沼靖, 高木理彰
  • Organizer: 第42回 日本関節病学会学術集会
  • Place of Presentation: 虎ノ門ヒルズ，東京
  • Year and Date: 2014-11-06 – 2014-11-07
• [Presentation] 山形地区における循環型RA病診連携ネットワーク“やらんなネット”の試み (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 佐々木幹, 玉木康信, 梁秀蘭, 大木弘治, 平山朋幸, 佐々木明子, 長沼靖, 高木理彰
  • Organizer: 第42回 日本関節病学会学術集会
  • Place of Presentation: 虎ノ門ヒルズ，東京
  • Year and Date: 2014-11-06 – 2014-11-07
  • Invited
• [Presentation] 生物学的製剤時代の関節リウマチ患者における人工股関節手術件数の推移 (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 佐々木幹, 玉木康信, 梁秀蘭, 大木弘治, 平山朋幸, 佐々木明子, 長沼靖, 高木理彰
  • Organizer: 第41回 日本股関節学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル，東京
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-01
• [Presentation] 関節リウマチ(RA)滑膜組織におけるポドプラニン陽性細胞の検討 (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 佐々木幹, 玉木康信, 梁秀蘭, 大木弘治, 平山朋幸, 佐々木明子, 長沼靖, 高木理彰
  • Organizer: 第29回日本整形基礎学術集会
  • Place of Presentation: 城山観光ホテル，鹿児島
  • Year and Date: 2014-10-09 – 2014-10-10
• [Presentation] 高窪祐弥, 大木弘治, 佐々木幹, 玉木康信, 梁秀蘭, 成田淳, 佐々木明子, 長沼靖, 高木理彰 (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 大木弘治, 佐々木幹, 玉木康信, 梁秀蘭, 成田淳, 佐々木明子, 長沼靖, 高木理彰
  • Organizer: 第29回日本整形基礎学術集会
  • Place of Presentation: 城山観光ホテル，鹿児島
  • Year and Date: 2014-10-09 – 2014-10-10
• [Presentation] Total Joint Arthroplasties for Rheumatoid Arthritis in Era of Biologics (2014)
  • Author(s): Yuya Takakubo, Kan Sasaki, Hiroharu Oki, Yasushi Naganuma, Atsushi Narita, Tomoyuki Hirayama, Yasunobu Tamaki, Michiaki Takagi
  • Organizer: ISTA
  • Place of Presentation: 京都国際会議場, Kyoto in Japan
  • Year and Date: 2014-09-24 – 2014-09-28
• [Presentation] RA前足部変形に対するMann変法とoff-set osteotomyによる中足骨頭温存手術の中長期成績 (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 長沼靖, 大木弘治, 高木理彰
  • Organizer: 第43回 リウマチの外科研究会
  • Place of Presentation: グランフロント大阪，大阪
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-08-31
  • Invited
• [Presentation] THE CONCENTRATION OF SERUM INTERLEUKIN-6 BEFORE BIOLOGIC TREATMENT ARE RELATED TO CLINICAL RESPONSE IN THE PATIENTS OF RHEUMATOID ARTHRITIS (2014)
  • Author(s): Yuya Takakubo, Hiroharu Ohki, Suran Yang, Akiko Sasaki, Kan Sasaki, Tomoyuki Hirayama, Yasunobu Tamaki, Yasushi Naganuma, Hiroshi Orui, Michiaki Takagi
  • Organizer: European League Against Rheumatism 2014
  • Place of Presentation: Le Palais des Congres de Paris, Paris in France
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [Presentation] IS PODOPLANIN A NEW CANDIDATE OF INFLAMMATORY MARKERS FOR RHEUMATOID ARTHRITIS? (2014)
  • Author(s): Yuya Takakubo, Hiroharu Ohki, Suran Yang, Akiko Sasaki, Kan Sasaki, Tomoyuki Hirayama, Yasunobu Tamaki, Yasushi Naganuma, Yukinari Kato, Michiaki Takagi
  • Organizer: European League Against Rheumatism 2014
  • Place of Presentation: Le Palais des Congres de Paris, Paris in France
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [Presentation] 高齢者不安定型骨盤輪損傷症例の治療経過の検討 (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 佐々木幹, 成田淳, 長谷川浩士, 成田亜矢, 金内ゆみ子, 小林真司, 高木理彰
  • Organizer: 第51回日本リハビリテーション医学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場，名古屋
  • Year and Date: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [Presentation] 超高齢社会にむけたリウマチ治療の未来‐東日本（山形県）の取り組み－ (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 佐々木幹,玉木康信, 梁秀蘭, 大木弘治, 平山朋幸, 佐々木明子, 長沼靖, 大類広, 高木理彰
  • Organizer: 第87回日本整形外科学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場, 神戸
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-25
  • Invited
• [Presentation] RA滑膜組織における生物学的製剤の自然免疫系への影響 (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 玉木康信, 梁秀蘭, 大木弘治, 平山朋幸, 佐々木明子, 長沼靖, 佐々木幹, 大類広, 高木理彰
  • Organizer: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル，東京
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 山形地区における関節リウマチ病診連携ネットワーク (やらんな ねっと) の現状と問題点 (2014)
  • Author(s): 高窪祐弥, 玉木康信, 梁秀蘭, 大木弘治, 平山朋幸, 佐々木明子, 長沼靖, 佐々木幹, 大類広, 高木理彰
  • Organizer: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル，東京
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26