治療の個別化を視野に入れた新たな卵巣明細胞腺癌治療への可能性

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24791724
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 宮澤 昌樹 東海大学, 医学部, 特定研究員 (30624572)
• Keywords: 卵巣明細胞腺癌 / 癌の微小環境 / HIF-1 / mTOR / Everolimus

Research Abstract

これまでに、上皮性卵巣癌における微小環境に関心を抱き、この中心的な役割を果たしていると考えられている低酸素誘導因子(Hypoxia inducible factor-1α: HIF-1α)、さらにはHIF-1αの誘導に係る因子(HIF-1関連因子)の発現に着目をし、上皮性卵巣癌の4組織型を中心に様々な解析を行ってきた。これらの解析からHIF-1αおよびHIF-1関連因子の発現は明細胞腺癌で高発現を認めた。また、HIF-1αの発現は必ずしも腫瘍の虚血状態のみを反映していないことが示唆され、mTOR-HIF-1シグナルの活性化がHIF-1を介した腫瘍増殖に影響を与えるものと推察された。実際にphosphorylated-mTOR: p-mTORが他の組織型に比して明細胞腺癌で有意に亢進しており、mTOR-HIF-1経路の活性化が明細胞腺癌における薬剤低感受性および予後不良の一因にもなっていることを報告した(Pathol Int. 2009 59:19-27.)。
さらに、これらの結果を背景にmTOR-HIF-1経路の阻害による腫瘍へ与える影響をmTORの阻害剤everolimusを用い検討した。その結果、in vitroにおいて薬剤濃度依存的にHIF-1αはじめ下流因子の抑制効果が認められた。さらに同様の培養株をBALB/cヌードマウス皮下へ移植したモデルマウスにeverolimusを投与すると、有意に腫瘍縮小効果が認められた。
以上の結果から上皮性卵巣癌の中でもとりわけ明細胞腺癌はmTOR-HIF-1経路の活性化により様々な薬剤耐性を獲得しているが故に難治性であることが推察された。また、mTOR阻害薬は、これらの活性化経路を阻害することによる抗腫瘍効果から明細胞腺癌の新たな治療薬としての可能性を大きく秘めており、本邦に多い明細胞腺癌患者の予後を改善し得るものと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Value of metastin receptor immunohistochemistry in predicting metastasis after radical nephrectomy for pT1 clear cell renal cell carcinoma. (2013)
  • Author(s): Shoji S, Nakano M, Tomonaga T, Kim H, Hanai K, Usui Y, Nagata Y, Miyazawa M, Sato H, Tang XY, Osamura YR, Uchida T, Terachi T, Takeya K.
  • Journal Title: Clin Exp Metastasis. Volume: 30 Pages: 607-14
  • DOI: 10.1007/s10585-012-9564-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alterations of hypoxia-induced factor signalling pathway due to mTOR suppression in ovarian clear cell adenocarcinoma: in vivo and in vitro explorations for clinical trial. (2013)
  • Author(s): Hirasawa T, Miyazawa M, Yasuda M, Shida M, Ikeda M, Kajiwara H, Matsui N, Fujita M, Muramatsu T, Mikami M.
  • Journal Title: Int J Gynecol Cancer. Volume: 23 Pages: 1210-8
  • DOI: 10.1097/IGC.0b013e31829d2d51.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Enhanced Expression of Sulfatide, a Sulfated Glycolipid, In Uterine Cervical Adenocarcinomas (2013)
  • Author(s): Miyazawa M, Sugiyama T, Miyazawa M, Fujii S, Ikeda M, Shida M, Hirasawa T, Muramatsu T, Matsui N, Kajiwara H, Iwamori M, Mikami M
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 乳癌におけるHIF-1α、HDAC7の臨床病理学的解析 (2013)
  • Author(s): 宮澤 麻里子, 熊木 伸枝, 齋藤 雄紀, 新倉 直樹, 宮澤 昌樹, 安田 政実, 中村 直哉, 徳田 裕
  • Organizer: 第54回日本組織細胞化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 航空会館
  • Year and Date: 20130927-20130928
• [Presentation] 卵巣明細胞腺癌の予後改善を目指して 上皮性卵巣癌におけるHIF-1の転写活性とHDAC7発現の意義 (2013)
  • Author(s): 宮澤 昌樹, 平澤 猛, 宮澤 麻里子, 安田 政実, 加藤 智美, 梶原 博, 信田 政子, 池田 仁惠, 松井 成 明, 村松 俊成, 三上 幹男
  • Organizer: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • Place of Presentation: ホテル グランパシフィック LE DAIBA
  • Year and Date: 20130719-20130721
  • Invited
• [Presentation] TypeII子宮体癌の予後不良因子にmTOR-HIF-HDAC7 pathwayが関与している (2013)
  • Author(s): 平澤 猛, 宮澤 昌樹, 宮澤 麻里子, 楢山 知紗, 矢坂 美和, 楢山 知明, 菅野 秀俊, 田島 敏樹, 井浦 文香, 塚田 ひとみ, 池田 仁恵, 信田 政子, 村松 俊成, 安田 政実, 三上 幹男
  • Organizer: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • Place of Presentation: ホテル グランパシフィック LE DAIBA
  • Year and Date: 20130719-20130721
• [Presentation] 卵巣漿液性境界悪性腫瘍28例の臨床病理学的検討 (2013)
  • Author(s): 加藤 智美, 安田 政実, 鈴木 裕之, 長谷川 幸清, 藤原 恵一, 宮澤 昌樹, 梶原 博, 平澤 猛, 大金 直樹, 亀田 陽一, 加藤 久盛
  • Organizer: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • Place of Presentation: ホテル グランパシフィック LE DAIBA
  • Year and Date: 20130719-20130721
• [Presentation] 婦人科腫瘍におけるThymidine phosphorylaseの治療マーカーとしての可能性 (2013)
  • Author(s): 信田 政子, 宮澤 麻里子, 宮澤 昌樹, 矢坂 美和, 楢山 知明, 楢山 知紗, 菅野 秀俊, 井浦 文香, 田島 敏樹, 塚田 ひとみ, 池田 仁恵, 平澤 猛, 梶原 博, 村松 俊成, 中村 直哉, 安田 政実, 三上 幹男
  • Organizer: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • Place of Presentation: ホテル グランパシフィック LE DAIBA
  • Year and Date: 20130719-20130721
• [Presentation] 子宮頸癌におけるSulfatideの役割とその機能に着目した新規治療法の可能性～腺癌における分化誘導療法を目指す～ (2013)
  • Author(s): 宮澤 昌樹
  • Organizer: 東海大学総合医学研究所・糖鎖科学研究所 第5回公開合同シンポジウム
  • Place of Presentation: 東海大学医学部付属病院 会議室
  • Year and Date: 20130719-20130719
  • Invited
• [Presentation] 卵巣明細胞腺癌の189例の臨床病理学的検討 (2013)
  • Author(s): 鈴木 裕之, 安田 政実, 加藤 智美, 清水 道生, 吉田 正行, 津田 均, 宮澤 昌樹, 梶原 博, 長谷川 幸清, 藤原 恵一, 岡垣 竜吾, 石原 理
  • Organizer: 第102回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌
  • Year and Date: 20130606-20130608
• [Presentation] 乳癌におけるHIF-1α, HDAC7の臨床病理学的解析 (2013)
  • Author(s): 宮澤 麻里子, 熊木 伸枝, 齋藤 雄紀, 宮澤 昌樹, 安田 政実, 中村 直哉, 徳田 裕
  • Organizer: 第102回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌
  • Year and Date: 20130606-20130608