2017 Fiscal Year Annual Research Report
Comprehensive study on environmental electrophiles-mediated signal transduction pathways regulated by reactive sulfur species
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25220103
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
熊谷 嘉人 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00250100)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
石井 功 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90292953)
西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90342641)
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| Project Period (FY) |
2013-05-31 – 2018-03-31
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| Keywords | 親電子物質 / シグナル伝達 / 環境応答 / 化学修飾 / 活性イオウ分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は環境中親電子物質によるセンサータンパク質のシステイン残基の化学修飾を起点とした応答分子の活性化と破綻、このようなレドックスシグナル伝達変動に対する活性イオウ分子の制御について明らかにし、最終的に環境中親電子物質の健康リスクを軽減するための分子基盤を提供することにある。
血管内皮細胞をカドミウムに曝露すると、センサータンパク質であるHSP90のシステイン残基が化学修飾され、結果的に応答分子である転写因子HSF1が活性化されて下流遺伝子HSP70の発現が誘導された。カドミウムの低用量でのHSF1活性化および高用量での細胞毒性は、システインパースルフィドのような内因性活性イオウ分子を産生するcystathionine γ-lyase（CSE）のノックダウンで増加し、逆に活性イオウ分子であるポリスルフィドNa2S4との同時曝露により共に減弱した。
マウス初代肝細胞をカドミウムに曝露してもHSP70の発現亢進および濃度依存的な細胞毒性は観察され、Na2S4処置により共に抑制された。そこでカドミウムとNa2S4との反応生成物を調べた結果、CdSおよびCdS2O3がカドミウムのイオウ付加体として同定された。CdSはカドミウムのような細胞毒性およびマウスでの急性肝傷害は見られなかった。このことは、活性イオウ分子はカドミウムを捕獲・不活性化してCdSの生成を介して本重金属の毒性軽減に寄与していることを示唆している。
A431細胞を1,4-ナフトキノン（1,4-NQ）に曝露すると、カドミウムと同様にHSP90のシステイン残基が化学修飾され、転写因子HSF1が活性化された（この場合は、下流遺伝子としてHSPA6の転写誘導）。また、パースルフィドのモデルであるNa2S2やNa2S4を同時処理すると、1,4-NQ依存的なHSF1の活性化および細胞毒性は軽減した。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(168 results)
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[Journal Article] Cystathionine γ-lyase-produced NO H2S controls endothelial NO bioavailability and systemic blood pressure2018
Author(s)
Szijarto I, Marko L, Filipovic MR, Tabeling C, Tsvetkov D, Wang N, Rabelo L, Witzenrath M, Diedrich A, Tank J, Akahoshi N, Kamata S, Ishii I, Gollasch M
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Journal Title
Hypertension
Volume: -
Pages: 印刷中
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics2017
Author(s)
Akaike T, Ida T, Fan-Yan Wei FY, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, Jung M, Fujii S, Watanabe Y, Ohmuraya M, Nagy P, Feelisch M, Fukuto JM, Motohashi H.
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Journal Title
Nature Commun
Volume: 8
Pages: 1177
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Production of reactive persulfide species in chronic obstructive pulmonary disease2017
Author(s)
Numakura T, Sugiura H, Akaike T, Ida T, Fujii S, Koarai A, Yamada M, Onodera K, Hashimoto Y, Tanaka R, Sato K, Shishikura Y, Hirano T, Yanagisawa S, Fujino N, Okazaki T, Tamada T, Hoshikawa Y, Okada Y, Ichinose M.
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Journal Title
Thorax
Volume: 72
Pages: 1074～1083
DOI
Peer Reviewed
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