2016 Fiscal Year Annual Research Report
網羅的糖鎖解析による新規癌マーカーの探索と診断技術の開発
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25220206
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Research Institution | Hokkaido University |
Principal Investigator |
西村 紳一郎 北海道大学, 先端生命科学研究院, 教授 (00183898)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
能祖 一裕 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (10314668)
比能 洋 北海道大学, 先端生命科学研究院, 准教授 (70333333)
大山 力 弘前大学, 医学研究科, 教授 (80282135)
神山 俊哉 北海道大学, 医学研究科, 准教授 (80322816)
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Project Period (FY) |
2013-05-31 – 2018-03-31
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Keywords | 糖鎖 / グライコブロッティング法 / グライコミクス / 疾患マーカー / 肝細胞癌 / 膵癌 / 腎細胞癌 / 早期診断法 |
Outline of Annual Research Achievements |
本年度は以下の各項目において大きな進展があった。 ① 血清N結合型糖鎖の網羅的質量解析による各種悪性腫瘍のバイオマーカー探索を新たに、精巣腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管癌を対象に拡大して実施し、各々の癌に特徴的な糖鎖発現における顕著な変化を数種類同定した。また、同様の方法で腎移植後の抗体関連拒絶反応を早期に予測する診断マーカーを開発した。 ② これまで解析が遅れていた大腸癌の血清糖鎖解析結果を公表するとともに、進行食道癌についても、新たに網羅的血清糖鎖解析に着手した。また、様々な消化器癌で、免疫グロブリン結合糖鎖のアガラクトシル化が普遍的に生じていることを初めて明らかとし報告した。アガラクトシル化のメカニズムとして、癌細胞株の培養液清中に、B細胞のガラクトース転移酵素発現を抑制する因子が存在することを見出しており、現在癌診断への応用を視野に入れ、この因子を同定中である。 ③ 全自動血清糖鎖プロファイル解析装置による糖鎖解析により、根治的な肝切除を受けた肝細胞癌患者において、特定の糖鎖が予後・再発予測に関連していることが判明したため、肝癌細胞株において浸潤能の変化と糖鎖構造変異の関係を調べた。HLEは細胞外マトリックスの破壊に関連するurokinase type plasminogen activator (u-PA)の産生が高く、浸潤能はu-PA産生能に応じて、HLEは高浸潤能を有した。高浸潤能肝癌細胞株HLEにおいてu-PAをノックダウンすると、グライコブロッティング法による糖鎖の網羅的定量解析では13種類の糖鎖発現量が低下していた。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
血中バイオマーカーは疾患の早期発見や進行度、治療効果等を簡単・迅速に判定する際に極めて重要な分子である。昨年度までに神山(北大医)と能祖(岡山大医)が担当する膵臓癌、膵炎、肝細胞癌、肝炎、潰瘍性大腸炎、大腸癌さらに自己免疫性膵炎等の消化器疾患領域、大山(弘前大医)が担当する腎細胞癌、腎炎、前立腺癌等の泌尿器疾患領域に焦点を絞り、健常者の糖鎖プロファイルとの比較に基づいて有意な変動の認められた疾患糖鎖情報を収集してきた。我々は既に、肝細胞癌・膵臓癌・大腸癌と腎細胞癌や前立腺癌において高感度で疾患・病態特異的なバイオマーカー候補の抽出に成功している。また、3つの研究拠点では信頼性の高い血中糖鎖発現プロファイルデータベースの構築を目指して蓄積された各疾患ごとの糖鎖発現プロファイルデータから、疾患特異度や進行度などを含めた多角的な臨床統計調査を行ってきた。その結果、既に各疾患に特異的で臨床的に有望な糖鎖マーカーが見出されており、その診断性や新たな創薬研究への可能性等の臨床意義の検証を進めて実用化に向けた研究に進展している。
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Strategy for Future Research Activity |
①疾患糖鎖構造データベースの構築 本研究課題では患者血清糖タンパク質糖鎖の発現プロファイルを用いた疾患早期発見・診断技術の実用化に必須の疾患糖鎖構造データベースの構築を最終年度(平成29年度)までに達成すべき第一の目標としている。この目標を達成するため、医師を含む臨床研究チームとの強力な連携により厳密に管理された患者検体を用いた大規模網羅的糖鎖解析および臨床情報に基づく新規バイオマーカーの探索を進めることを推進してきた。特に消化器癌と泌尿器癌及びそれらと深く関係する疾患に焦点を絞りバイオマーカーとして有望な糖鎖構造情報の獲得に成功してきた。これまでに蓄積された全ての疾患ごとの糖鎖発現プロファイルデータおよび各疾患に特異的(特徴的)で臨床的に有望な糖鎖マーカー情報を含むヒトの血清糖タンパク質の全糖鎖構造プロファイルを収納した世界初の疾患関連ヒト血清糖鎖データベースの構築を実現する。また、最終年度においてはこれらのデータベースを高次活用する新たな診断・治療薬の研究開発を一層加速する。 ②診断薬・治療薬開発を目指す実用化研究への展開 本研究課題で得られた多くの知見は、癌をはじめ多くの疾患特異的なバイオマーカーによる診断技術開発に留まらず、様々な疾患と生体内の糖鎖構造変化の関係、特に免疫バランスや恒常性維持とメタボライトとしての糖鎖構造の変調がそれらの疾患発症と進展のメカニズムとどの様な関係にあるのかについての基本的理解を深めることに大きく貢献する。最終年度ではこれらを実証するために、遺伝情報の翻訳後修飾の本質的な意義を追求する「基礎生物学」や疾患特異的糖鎖を担持するタンパク質の「動的エピトープを標的とする抗体医薬品の研究開発」等に発展させる。
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Research Products
(42 results)
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[Journal Article] Significance of Serum N-glycan Profiling as a Diagnostic Biomarker in Urothelial Carcinoma.2017
Author(s)
Masaaki Oikawa, Shingo Hatakeyama, Tohru Yoneyma, Yuki Tobisawa, Takuma Narita, Hayato Yamamoto, Yasuhiro Hashimoto, Takuya Koie, Shintaro Narita, Atsushi Sasaki, Norihiko Tsuchiya, Tomonori Habuchi, Ippei Takahashi, Shigeyuki Nakaji and Chikara Ohyama.
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Journal Title
European Urology Focus
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical implications of serum N-glycan profiling as a diagnostic and prognostic biomarker in germ-cell tumors.2017
Author(s)
Narita T, Hatakeyama S, Yoneyama T, Narita S, Yamashita S, Mitsuzuka K, Sakurai T, Kawamura S, Tochigi T, Takahashi I, Nakaji S, Tobisawa Y, Yamamoto H, Koie T, Tsuchiya N, Habuchi T, Arai Y, Ohyama C.
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Journal Title
Cancer Med.
Volume: 6
Pages: 739-748
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The impact of extended lymph node dissection versus neoadjuvant therapy with limited lymph node dissection on biochemical recurrence in high-risk prostate cancer patients treated with radical prostatectomy: a multi-institutional analysis.2017
Author(s)
Narita T, Koie T, Ookubo T, Mitsuzuka K, Narita S, Yamamoto H, Inoue T, Hatakeyama S, Kawamura S, Tochigi T, Habuchi T, Arai Y, Ohyama C
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Journal Title
Med Oncol.
Volume: 34
Pages: 1
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Quality-of-life evaluation during platinum-based neoadjuvant chemotherapies for urothelial carcinoma.2017
Author(s)
Fukushi K, Narita T, Hatakeyama S, Yamamoto H, Soma O, Matsumoto T, Tobisawa Y, Yoneyama T, Imai A, Yoneyama T, Hashimoto Y, Koie T, Ohyama C
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Journal Title
Int J Clin Oncol.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Wisteria floribunda Agglutinin and Its Reactive-Glycan-Carrying Prostate-Specific Antigen as a Novel Diagnostic and Prognostic Marker of Prostate Cancer.2017
Author(s)
Hagiwara K, Tobisawa Y, Kaya T, Kaneko T, Hatakeyama S, Mori K, Hashimoto Y, Koie T, Suda Y, Ohyama C, Yoneyama T
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Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 18
Pages: 261
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A mechanism for evasion of CTL immunity by altered O-glycosylation of HLA class I.2017
Author(s)
Yoneyama MS, Tobisawa Y, Hatakeyama S, Sato M, Tone K, Tatara Y, Kakizaki I, Funyu T, Fukuda M, Hoshi S, Ohyama C, Tsuboi S
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Journal Title
J Biochem.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] An Automated Micro-Total Immunoassay System for Measuring Cancer-Associated α2,3-linked Sialyl N-Glycan-Carrying Prostate-Specific Antigen May Improve the Accuracy of Prostate Cancer Diagnosis.2017
Author(s)
Ishikawa T, Yoneyama T, Tobisawa Y, Hatakeyama S, Kurosawa T, Nakamura K, Narita S, Mitsuzuka K, Duivenvoorden W, Pinthus JH, Hashimoto Y, Koie T, Habuchi T, Arai Y, Ohyama C
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Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 18
Pages: 470
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The Serum Oxidative/Anti-oxidative Stress Balance Becomes Dysregulated in Patients with Non-alcoholic Steatohepatitis Associated with Hepatocellular Carcinoma.2017
Author(s)
Shimomura Y, Takaki A, Wada N, Yasunaka T, Ikeda F, Maruyama T, Tamaki N, Uchida D, Onishi H, Kuwaki K, Nakamura S, Nouso K, Miyake Y, Koike K, Tomofuji T, Morita M, Yamamoto K, Okada H.
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Journal Title
Intern Med
Volume: 56
Pages: 243-251
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serum-inducible protein (IP)-10 is a disease progression-related marker for non-alcoholic fatty liver disease.2017
Author(s)
Wada N, Takaki A, Ikeda F, Yasunaka T, Onji M, Nouso K, Nakatsuka A, Wada J, Koike K, Miyahara K, Shiraha H, Yamamoto K, Okada H.
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Journal Title
Hepatol Int
Volume: 11
Pages: 115-124
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] N-glycomic and microscopic subcellular localization analyses of NPP1, 2 and 6 strongly indicate that trans-Golgi compartments participate in the Golgi-to-plastid traffic of nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterases in rice2016
Author(s)
Kaneko K., Takamatsu T., Inomata T., Oikawa K., Itoh K., Hirose K., Amano M., Nishimura S-I., Toyooka K., Matsuoka K., Pozueta-Romero, Javier, Mitsui T.
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Journal Title
Plant Cell Physiol.
Volume: 57
Pages: 1610-1628
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Potential of alpha-fetoprotein as a prognostic marker after curative radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma.2016
Author(s)
Dohi C, Nouso K, Miyahara K, Morimoto Y, Wada N, Kinugasa H, Takeuchi Y, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Okada H.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 46
Pages: 916-923
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Association of hepatic oxidative stress and iron dysregulation with HCC development after interferon therapy in chronic hepatitis C.2016
Author(s)
Nanba S, Ikeda F, Baba N, Takaguchi K, Senoh T, Nagano T, Seki H, Takeuchi Y, Moritou Y, Yasunaka T, Ohnishi H, Miyake Y, Takaki A, Nouso K, Iwasaki Y, Yamamoto K.
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Journal Title
J Clin Pathol
Volume: 69
Pages: 226-233
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Synergistic anti-pancreatic cancer immunological effects by treatment with reduced expression in immortalized cells/dickkopf-3 protein and peripheral blood mononuclear cells.2016
Author(s)
Uchida D, Shiraha H, Kato H, Sawahara H, Nagahara T, Iwamuro M, Kataoka J, Horiguchi S, Watanabe M, Takaki A, Nouso K, Nasu Y, Kumon H, Yamamoto K.
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol
Volume: 31
Pages: 1154-1159
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Iron depletion enhances the effect of sorafenib in hepatocarcinoma.2016
Author(s)
Urano S, Ohara T, Noma K, Katsube R, Ninomiya T, Tomono Y, Tazawa H, Kagawa S, Shirakawa Y, Kimura F, Nouso K, Matsukawa A, Yamamoto K, Fujiwara T.
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Journal Title
Cancer Biol Ther
Volume: 17
Pages: 648-656
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Changes of Innunoglobulin-bound Glycans in Patients with Hepatocellular Carcinoma.2016
Author(s)
Dohi C, Nouso K, Miyahara K, Ako S, Adachi T, Wada N, Takeuchi Y, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Okada H
Organizer
The 12th JSH Single topic conference.
Place of Presentation
金沢日航ホテル(石川県金沢市)
Year and Date
2016-09-29
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[Presentation] Changes of Immunoglobulin-bound Glycans in Patients with Gastro-Intestinal Cancers.2016
Author(s)
Dohi C, Nouso K, Ako S, Morimoto Y, Miyahara K, Kinugasa H, Wada N, Takeuchi Y, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Okada H
Organizer
DDW2016
Place of Presentation
サンディエゴ(米国)
Year and Date
2016-05-21 – 2016-05-24
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