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2013 Fiscal Year Annual Research Report

インスリン受容体基質複合体の機能修飾を介したインスリン様活性制御法の開発

Research Project

Project/Area Number 25221204
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

高橋 伸一郎  東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (00197146)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 伯野 史彦  東京大学, 農学生命科学研究科, 助教 (30282700)
西原 真杉  東京大学, 農学生命科学研究科, 教授 (90145673)
伊藤 昭博  独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (40391859)
佐伯 泰  公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 副参事研究員 (80462779)
梅原 崇史  独立行政法人理化学研究所, エピジェネティック制御研究ユニット, ユニットリーダー (20415095)
Project Period (FY) 2013-05-31 – 2018-03-31
Keywords代謝・内分泌制御 / インスリン様活性 / インスリン受容体基質 / がん / インスリン抵抗性 / 成長異常
Outline of Annual Research Achievements

インスリン(INS)/インスリン様成長因子(IGF)の広範な生理活性(インスリン様活性)は、インスリン受容体基質(IRS)を介して発現される。何らかの理由でIRSを介したシグナル伝達が抑制あるいは過剰に伝達されると、種々の疾病が誘導される。そこで、本研究では、まず、INS/IGF抵抗性あるいは感受性増強を引き起こしているIRSと相互作用するタンパク質(IRSAP)を特定し、種々の疾病における相互作用の意義を明らかにするとともに、これらのIRSAPとIRSとの相互作用を阻害する低分子化合物のスクリーニング系の構築を目的としている。IRSAPの一つとして同定されたNedd4は、IRS-1をモノユビキチン化し、これが細胞膜に存在するEpsin1というタンパク質に認識されて細胞膜へと移行する。このIRSは細胞膜に存在するIGF-I受容体によって効率的にチロシンリン酸化されるようになり、下流シグナル系が増強されることを見出した。ある種のがん細胞では、この仕組みよるIGFシグナルの増強が過剰に起こり、その結果、過増殖が引き起こされていることがわかった。一方、IRSAPとして同定されたGKAP42は、3T3-L1脂肪細胞において、インスリン刺激に応答したIRSのチロシンリン酸化を増加させ、下流のphosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) 経路の活性を増強、インスリン依存的なGLUT4の細胞膜移行および糖取り込みを引き起こすことが明らかとなった。インスリン抵抗性を発生する腫瘍壊死因子(TNF)-aで脂肪細胞を長時間処理したところGKAP42が減少し、その結果、インスリン抵抗性が発生することもわかった。また、IRSは多くの脱ユビキチン化酵素とも相互作用し、これらによって異なる機構でIRSの量や質がダイナミックに制御され、INS/IGFの生理活性が制御されることも明らかにした。これらの結果をもとに、IRSとIRSAPの相互作用を阻害する低分子化合物を選択するスクリーニング系の構築にも成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

インスリン受容体基質(IRS)に相互作用するIRSAPの多くが、がん細胞の異常増殖やインスリン抵抗性モデル細胞や動物の抵抗生発生に関与していることが明らかとなった。現在、IRSAPのノックアウトマウスなどの繁殖を進めており、in vivo系を用いた生理的意義の検討を行っている。研究成果についても、一流紙での論文発表や国内外での学会での報告を進めており、世界的にその成果が評価されている。以上のように、研究の進捗は極めて順調である。

Strategy for Future Research Activity

研究は予定通り進行しているので、次年度は、引き続き、他のIRSAPの機能(申請者らは、IRSと相互作用するRNA結合タンパク質やIRSの細胞内局在を調節するタンパク質などの同定に成功している)を検討すると同時に、IRSとIRSAPの相互作用を修飾する低分子化合物の取得を進めて、IRSとIRSAPの相互作用の生理的意義の検討を行う。更に、インスリン様活性の異常が原因と考えられる疾病におけるこれらの相互作用の意義の解析も続行する。

  • Research Products

    (30 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 6 results) Presentation (22 results) (of which Invited: 3 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Steroid hormones are novel nucleoside transport inhibitors by competition with nucleosides for their transporters2014

    • Author(s)
      Kaneko M, Hakuno F, Kamei H, Yamanaka D, Chida K, Minami S, Coe RI, Takahashi S-I
    • Journal Title

      Bicohem Biophysic Res Commun

      Volume: 443 Pages: 505-510

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.11.132

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Insulin receptor substrate-1 associates with small nucleolar RNA which contributes to ribosome biogenesis2014

    • Author(s)
      Ozoe A, Sone M, Fukushima T, Kataoka N, Chida K, Asano T, Hakuno F, Takahashi S-I
    • Journal Title

      Frontiers in Endocrinology

      Volume: 5 Pages: 24, 1-12

    • DOI

      10.3389/fendo.2014.00024

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Insulin injection restores increased insulin receptor substrate (IRS)-2 protein during short-term protein restriction but does not affect reduced insulin-like growth factor (IGF)-I mRNA or increased triglyceride accumulation in the liver of rats.2014

    • Author(s)
      Ozaki Y, Takeda T, Akiyama-Akanishi N, Hakuno F, Toyoshima Y, Takahashi S-I, Takenaka A
    • Journal Title

      Biosci. Biotech. Biochem.

      Volume: 78 Pages: 130-138

    • DOI

      10.1080/09168451.2014.877825

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Something old, something new and something borrowed; emerging paradigm of insulin-like growth factor type 1 receptor (IGF-1R) signaling regulation2013

    • Author(s)
      Girnita L, Worrall C, Takahashi S-I, Seregard S, Girnita A
    • Journal Title

      Cell. Mol. Life Sci

      Volume: なし

    • DOI

      10.1007/s00018-013-1514-y

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] 解説:インスリン様活性と高齢化社会で克服すべき疾病2013

    • Author(s)
      高橋伸一郎、伯野史彦、亀井宏泰、Leonard Girnita、Ignacio Torres-Aleman、東祐輔、福嶋俊明、柴野卓志、尾添淳文、山中大介
    • Journal Title

      化学と生物

      Volume: 51 Pages: 389-399

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] 酸化ストレスとインスリン様活性の相互作用が健康寿命延伸に果たす役割2013

    • Author(s)
      高橋伸一郎、金子元、竹中麻子、東祐輔、尾添淳文、伯野史彦
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 247 Pages: 934-941

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] アミノ酸欠乏培地で培養した肝細胞ではインスリン受容体基質(IRS)-2量が増加し脂肪蓄積が起こる2014

    • Author(s)
      森友美、亀井宏泰、赤西成美、尾添淳文、伯野史彦、千田和広、加藤久典、豊島由香、竹中麻子、高橋伸一郎
    • Organizer
      日本農芸化学会大会2014年度
    • Place of Presentation
      川崎
    • Year and Date
      2014-03-28
  • [Presentation] Constitutive IRS1 expression suppressed cell invasion and migration, leading to inhibition of myogenesis in L6 myoblasts2013

    • Author(s)
      Fumihiko Hakuno, Yosuke Yoneyama, Kazuhiro Chida, Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      2013 ASCB Annual Meeting
    • Place of Presentation
      New Orleans, LA, USA
    • Year and Date
      2013-12-14 – 2013-12-18
  • [Presentation] Roles of insulin receptor substrate-1 interacting with clathrin adaptor AP-2 complex at submembranous actin cytoskeleton2013

    • Author(s)
      Yosuke Yoneyama, Kazuhiro Chida, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      2013 ASCB Annual Meeting
    • Place of Presentation
      New Orleans, LA, USA
    • Year and Date
      2013-12-14 – 2013-12-18
  • [Presentation] ミトコンドリア局在型フォスファターゼPGAM5は、インスリン受容体基質のセリン/スレオニンリン酸化と安定性の調節に機能している2013

    • Author(s)
      米山鷹介、鋳延淳一、木田友佳子、福嶋俊明、関根史織、浅野知一郎、千田和広、武田弘資、伯野史彦、高橋伸一郎
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2013-12-03 – 2013-12-06
  • [Presentation] がん細胞では、脱ユビキチン化酵素USP9XによりIGF-I受容体およびIRS-2の分解が抑制され、IGF依存性増殖が亢進している2013

    • Author(s)
      古田遥佳、吉原英人、福嶋俊明、佐伯泰、田中啓二、伊藤昭博、吉田稔、浅野知一郎、千田和広、伯野史彦、高橋伸一郎
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2013-12-03 – 2013-12-06
  • [Presentation] Nedd4-IRS2複合体の形成機構と複合体ががん細胞の過増殖誘導に果たす役割2013

    • Author(s)
      福嶋俊明、吉原英人、古田遥佳、伯野史彦、千田和広、佐伯泰、田中啓二、伊藤昭博、吉田稔、中津佑介、鎌田英明、高橋伸一郎、浅野知一郎
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2013-12-03 – 2013-12-06
  • [Presentation] IRS結合タンパク質、DGKζを介した新しい糖取り込みの調節機構2013

    • Author(s)
      劉亭妤、柿野衛、冨士本仁、伊藤昭博、吉田稔、千田和広、伯野史彦、高橋伸一郎
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2013-12-03 – 2013-12-06
  • [Presentation] Intracellular localization of insulin receptor substrates determines exerted insulin-like activities2013

    • Author(s)
      Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      Obesity, Diabetes and Cancer: the roles of insulin and insulin-like growth factors
    • Place of Presentation
      Taormina, Italy
    • Year and Date
      2013-10-04
    • Invited
  • [Presentation] A deubiquitinating enzyme, USP7, is associated with insulin receptor substrate (IRS)-2 forming a negative feedback llop in insulin/IGF signaling2013

    • Author(s)
      Hidehito Yoshihara, Toshikai Fukushima, Furuta Haruka, Fumihiko Hakuno, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Akihiro Ito, Shunichiro Iemura, Tohru Natsume, Takahashi Shin-Ichiro
    • Organizer
      EMBO Conference
    • Place of Presentation
      Riva del Garda, Italy
    • Year and Date
      2013-10-01 – 2013-10-05
  • [Presentation] インスリン受容体基質結合タンパク質、PINCH2を発現するトランスジェニックマウスにおけるインスリンシグナル・生理活性の解析2013

    • Author(s)
      勝部祐介、岡野真由子、植村健治、高瀬和典、伯野史彦、髙橋伸一郎、太田昭彦、戸村秀明
    • Organizer
      第106回日本繁殖生物学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2013-09-12 – 2013-09-14
  • [Presentation] ユビキチン結合ドメインタンパク質によるユビキチンシグナルの発動メカニズム2013

    • Author(s)
      吉原英人、海保愛、新井直子、土屋光、高橋伸一郎、田中啓二、佐伯泰
    • Organizer
      第86回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2013-09-11 – 2013-09-13
  • [Presentation] A deubiquitinating enzyme, USP7, is associated with IRS-2 forming a negative feedback loop in IGF signaling2013

    • Author(s)
      Hidehito Yoshihara, Fumihko Hakuno and Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      INTERNATIONAL OPEN WORKSHOP “Emerging Paradigms of Insulin-Like Activities in Physiology & Disease
    • Place of Presentation
      Stockholm, Sweden
    • Year and Date
      2013-08-12 – 2013-08-18
  • [Presentation] Functional analysis of ubiquitin specific protease USP9X which interacts with IRSs.2013

    • Author(s)
      Haruka Furuta, Fumihko Hakuno and Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      INTERNATIONAL OPEN WORKSHOP “Emerging Paradigms of Insulin-Like Activities in Physiology & Disease
    • Place of Presentation
      Stockholm, Sweden
    • Year and Date
      2013-08-12 – 2013-08-18
  • [Presentation] IRS-1 expression suppressed cell invasion, leading to inhibition of myogenesis.2013

    • Author(s)
      Fumihiko Hakuno and Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      INTERNATIONAL OPEN WORKSHOP “Emerging Paradigms of Insulin-Like Activities in Physiology & Disease
    • Place of Presentation
      Stockholm, Sweden
    • Year and Date
      2013-08-12 – 2013-08-18
  • [Presentation] Analysis of expression of insulin receptor isoforms2013

    • Author(s)
      Yuka Narita, Fumihko Hakuno and Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      INTERNATIONAL OPEN WORKSHOP “Emerging Paradigms of Insulin-Like Activities in Physiology & Disease
    • Place of Presentation
      Stockholm, Sweden
    • Year and Date
      2013-08-12 – 2013-08-18
  • [Presentation] Kynote lecture: IRSome: novel complexes to mediate/modulate insulin-like activities2013

    • Author(s)
      Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      INTERNATIONAL OPEN WORKSHOP “Emerging Paradigms of Insulin-Like Activities in Physiology & Disease
    • Place of Presentation
      Stockholm, Sweden
    • Year and Date
      2013-08-12 – 2013-08-16
    • Invited
  • [Presentation] Novel mechanisms for the expression of insulin/IGF bioactivities by IRS-1-RNA complex2013

    • Author(s)
      Atsufumi Ozoe, Fumihko Hakuno and Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      INTERNATIONAL OPEN WORKSHOP “Emerging Paradigms of Insulin-Like Activities in Physiology & Disease
    • Place of Presentation
      Stockholm, Sweden
    • Year and Date
      2013-08-12 – 2013-08-16
  • [Presentation] Ubiquitin-conjugation to IRS by ubiquitin ligase Nedd4 drives Insulin/IGF signaling2013

    • Author(s)
      Toshiaki Fukushima, Fumihko Hakuno and Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      INTERNATIONAL OPEN WORKSHOP “Emerging Paradigms of Insulin-Like Activities in Physiology & Disease
    • Place of Presentation
      Stockholm, Sweden
    • Year and Date
      2013-08-12 – 2013-08-16
  • [Presentation] 低タンパク質食摂取がインスリン受容体基質(IRS)-2 に及ぼす影響の解析2013

    • Author(s)
      丸井未槻、日野美佳、金子梨紗、尾崎依、吉原英人、亀井宏泰、伯野史彦、高橋伸一郎、竹中麻子
    • Organizer
      第5回日本アミノ酸学会学術大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2013-07-26
  • [Presentation] インスリン受容体基質(IRS)-1のアセチル化酵素と脱アセチル化酵素の特定2013

    • Author(s)
      藤枝久美子、米山鷹介、伊藤明博、吉田稔、千田和広、伯野史彦、高橋伸一郎
    • Organizer
      第65回日本細胞生物学会大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2013-06-22
  • [Presentation] Molecular mechanisms of porentiation of insulin-like growth factors (IGFs) bioactivity by other extracellular factors2013

    • Author(s)
      Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      Department Lecture at Arizona State University
    • Place of Presentation
      Tempe Phoenix, AZ, USA
    • Year and Date
      2013-06-20
    • Invited
  • [Presentation] Roles of Insulin Receptor Substrate Complexes Containing Rabankyrin-5 in Insulin-Like Growth Factor-I-Induced Macropinocytosis2013

    • Author(s)
      Takayuki Yano, Yosuke Yoneyama, Toshiaki Matsui, Hiroshi Okajima, Kazuhiro Chida, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • Organizer
      ENDO2013
    • Place of Presentation
      San Francisco, CA, USA
    • Year and Date
      2013-06-15
  • [Book] 「農学入門」第三部10章「農学と動物科学:巨大な細胞社会を統御する仕組みを知り利用する」2013

    • Author(s)
      高橋伸一郎
    • Total Pages
      30
    • Publisher
      養賢堂
  • [Remarks] 生体の生命維持に必須な細胞内シグナルの クロストークを科学する

    • URL

      http://endo.ar.a.u-tokyo.ac.jp/shingroup/index.html

URL: 

Published: 2016-06-01  

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