2016 Fiscal Year Annual Research Report
インスリン受容体基質複合体の機能修飾を介したインスリン様活性制御法の開発
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25221204
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高橋 伸一郎 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (00197146)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梅原 崇史 国立研究開発法人理化学研究所, その他, 研究員 (20415095)
伯野 史彦 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (30282700)
伊藤 昭博 国立研究開発法人理化学研究所, その他, 研究員 (40391859)
西原 真杉 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (90145673)
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| Project Period (FY) |
2013-05-31 – 2018-03-31
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| Keywords | 代謝・内分泌制御 / インスリン様活性 / インスリン受容体基質 / 細胞内シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、インスリン／インスリン様成長因子（IGF）の重要なシグナル伝達因子であるインスリン受容体基質（IRS）が、インスリン／IGF刺激非依存的に細胞内で多種類のIRS結合タンパク質（IRSAPと命名）と相互作用し、巨大な分子複合体（IRSomeと命名）を形成しており、他の因子の刺激や生体が置かれた生理状態に応答してIRSomeの構成タンパク質がダイナミックに変化し、インスリン／IGFシグナル・生理活性を変化させていることを発見した。これまでに我々は、IRS-1と相互作用する分子のスクリーニングにより、クラスリン依存性エンドサイトーシスのアダプター分子AP2を同定している。今回IRS-1とAP2の相互作用の意義を検討した。IRS-1を過剰発現するとIGF-I受容体（IGF-IR）のエンドサイトーシスが抑制され、この抑制は結合部位を変異させてAP2と結合できないようにしたIRS-1変異体の過剰発現では観察されなかった。逆にIRS-1を発現抑制すると、IGF-IRのエンドサイトーシスが亢進したことから、IRS-1がAP2との相互作用を介してIGF-IRのエンドサイトーシスを阻害することを見出した。他の結果も併せると、インスリン様シグナル経路下流のセリン/スレオニンキナーゼmTORC1依存的なIRS-1の分解によって、Aktなどの下流シグナルの抑制に加えて、IGF-IRのエンドサイトーシスも引き起こされることで、IGF活性の発現調節が可能になっていると結論した。本年度、DGKzとIRS-1との相互作用を抑制する低分子化合物の取得に成功し、これを用いた相互作用の生理的意義の解明を進めた。更に、アミノ酸欠乏培地で培養した肝細胞でインスリンが存在しない状態でもこれまでに報告のない機構でインスリン様活性が発現することを発見した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
IRSに相互作用する新しいIRSAPの同定に成功し、これらのインスリン様活性の調節に果たす役割の解明が順調に進んでいる。今回、IRS-1がAP-2と相互作用することにより、IGF-I受容体のエンドサイトーシスを抑制し、IGFシグナルが長期間持続する可能性を示すことができた。こIGFがなぜ長期作用を発揮するかの機構は全く明らかにされていないが、これを新しい観点から明らかにできた点は特記に値する。また、アミノ酸が欠乏状態で飼育あるいは培養された動物の肝臓や肝臓細胞では、インスリン様活性が観察されるが、この一部は、これまでのインスリン様シグナル伝達異なる経路で誘導されることも明らかにしており、期待以上の結果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回、同定・選択したIRSAPについて、特に、DGKz、GKAP42とIRS-1の相互作用を修飾する低分子化合物の取得に成功したので、これらの化合物が脂肪細胞などのインスリン様活性の変動に及ぼす影響を調べる。
アミノ酸が欠乏状態で飼育あるいは培養された動物の肝臓や肝臓細胞では、インスリン様活性がどのような機構で誘導されるか、これにIRSやIRSAPは関係するのかも併せて検討する。
また、IRSと選択されたIRSAPの発現を過剰・抑制した細胞・動物、IRSと当該IRSAPの相互作用を修飾した細胞・動物におけるインスリン様シグナル・インスリン様活性の解析についても、これまでの方針どおり、研究を進める。
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[Journal Article] Roles of chondroitin sulfate proteoglycan 4 in fibrogenic/adipogenic differentiation in skeletal muscle tissues2016
Author(s)
Takeuchi S, Nakano S, Nakamura K, Ozoe A, Chien P, Yoshihara H, Hakuno F, Matsuwaki T, Saeki Y, Takahashi S-I, Ymanouchi K, Nishihara M
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Journal Title
Exp Cell Res.
Volume: 347
Pages: 367-77
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Short stature with IGF-I receptor gene anomaly.2017
Author(s)
Yuki Kawashima, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
Organizer
International Seminar of Core-to-Core Project “Insulin-like Signaling and Nutrient Signaling: universal signaling for extension of healthy lifespan and improvement of quality for humans and animals”
Int'l Joint Research
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[Presentation] Hepatic steatosis induced by amino acid deficiency or by manipulation of the dietary amino acid composition2017
Author(s)
Hiroki Nishi, Daisuke Yamanaka, Hiroyasu Kamei, Yuki Goda, Mikako Kumano, Yuka Toyoshima, Asako Takenaka, Masato Masuda, Ryuji Shioya, Kazuhiro Chida, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
Organizer
Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases
Int'l Joint Research
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[Presentation] Lysine deficiency signal selectively induces lipid accumulation in muscle and adipose tissues of rats2017
Author(s)
Yuki Goda, Hiroki Nishi, Mikako Kumano, Daisuke Yamanaka, Hiroyasu Kamei, Keitaro Yamanouchi, Masaya Katsumata, Hisanori Kato, Kazuhiro Chida, Masugi Nishihara, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
Organizer
Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases
Int'l Joint Research
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[Presentation] Insulin receptor substrate (IRS)-1 interacts with protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5), regulating alternative pre-mRNA splicing of insulin receptor RNA2016
Author(s)
Takashito Nakura, Atsufumi Ozoe, Yuka Narita, Toshiaki Fukushima, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Kazuhiro Chida, Tomoichiro Asano, Fumihiko Hakuno, Naoyuki Kataoka, and Shin-Ichiro Takahashi.
Organizer
RNA2016
Int'l Joint Research
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[Presentation] Actin cytoskeleton remodeling dynmics of adherent cells under to the photo-induced mechanical strain of gelatin substrate2016
Author(s)
Kwokhoi Ng, Kentaro Iketaki, Ryuzo Kawamura, Seiichiro Nakabayashi, Yosuke Yoneyama, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi, Fumiki Yanagawa, Toshiyuki Takagi, Shinji Sugiura, Toshiyuki Kanamori, Hiroshi Yoshikawa
Organizer
日本生物物理学会
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[Presentation] Novel Roles of the Akt Substrate, AS47 in GH-Induced Inhibition of Insulin-Stimulated Glucose Uptake in Adipocytes without Affecting GLUT4 Translocation to Plasma Membranes2016
Author(s)
Meri Yonezawa-Sone, Kouhei Kasahara, Lisa Nakata, Chihiro Watanabe, Keitaro Yamanouchi, Masugi Nishihara, Kazuhiro Chida, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
Organizer
8th International Congress of GRS-IGF society,
Int'l Joint Research
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