2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of methods to regulate abnormality of insulin-like activity by modulation of function of insulin receptor substrates-associated complex
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25221204
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高橋 伸一郎 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (00197146)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伯野 史彦 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (30282700)
伊藤 昭博 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 客員主管研究員 (40391859)
梅原 崇史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, ユニットリーダー (20415095)
西原 真杉 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (90145673)
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| Project Period (FY) |
2013-05-31 – 2018-03-31
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| Keywords | 代謝・内分泌制御 / インスリン様活性 / インスリン受容体基質 / 細胞内シグナル伝達 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、インスリン／インスリン様成長因子（IGF）の重要なシグナル伝達因子であるインスリン受容体基質（IRS）が、インスリン／IGF刺激非依存的に細胞内で多種類のIRS結合タンパク質（IRSAPと命名）と相互作用し、巨大な分子複合体（IRSomeと命名）を形成しており、他の因子の刺激や生体が置かれた生理状態に応答してIRSomeの構成タンパク質がダイナミックに変化し、インスリン／IGFシグナル・生理活性を変化させることを発見した。特に、脂肪細胞では、IRS-1はDGK (diacylglycerol kinase)ζとも結合するとGLUT4の細胞膜移行が促進され、糖取り込みが低下することが明らかになったため、IRS-1とDGKζの相互作用を阻害するような低分子化合物を、化合物ライブラリーをスクリーニングした。数種類の化合物の取得に成功したが、これらの化合物の一つで、TNFαなどサイトカイン処理によりインスリン抵抗性が生じている脂肪細胞を処理したところ、糖取り込みが増加、すなわちインスリン抵抗性の解除された。更に、高脂肪食を給餌したマウスにこの化合物を投与したところ、耐糖能が回復し、脂肪蓄積量も低下した。他の結果も合わせると、IRSとIRSAPの相互作用を制御することで、培養細胞・in vivoの両レベルでのインスリン様活性の調節が可能となり、インスリン様活性の異常が主因となる疾病を改善させることが証明された。本研究の一連の結果は、IRSはシグナル伝達分子としてだけでなく、スキャフォールドタンパク質としても機能しており、この機能の制御により、動物の健康な一生が可能となっていることが示唆された。
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| Research Progress Status |
平成29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM162019
Author(s)
Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 26
Pages: 3221-3230
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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