2015 Fiscal Year Annual Research Report
中枢神経系ネットワークのカルシウム制御と病態生理機構
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25221304
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
飯野 正光 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50133939)
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| Project Period (FY) |
2013-05-31 – 2018-03-31
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| Keywords | シグナル分子 / 生体分子 / 脳・神経 / 薬理学 / 生理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）NOによるCa2+放出機構（NICR機構）の病態生理 NICR機構に関与するリアノジン受容体（RyR1）のシステイン残基をアラニンで置換したノックインマウス（C3636Aマウス）を用い、NICR機構の病態生理的意義を解析した。（１）NICR以外のRyR1機能（骨格筋興奮収縮連関、CICR機構、リアノジン結合）が野生型とC3636Aマウスで差がないことを確認した。（２）NOドナーによる神経細胞の形態変化およびミトコンドリア機能異常、断片化とCa2+濃度変化が、C3636Aマウス由来の細胞で著明に低下することを明らかにした。（３）RyR1抑制薬ダントロレンが、培養細胞及びてんかんモデル動物で神経細胞死を抑制することを明らかにした。以上より、RyR1がてんかんに伴う神経細胞死の治療標的となることを示して論文発表の準備を進めた。
２）グリア細胞Ca2+シグナル機構の病態生理 アストロサイト特異的にタンパク質型Ca2+インジケーター（YC-Nano50）を発現するマウスを用い生体内イメージングを行った。マウス脳梗塞モデルで、Ca2+シグナルとアストロサイト形態の同時測定に成功した。さらに、Ca2+シグナルの意義を検証するため、イノシトール三リン酸 (IP3)-Ca2+シグナルを抑制できるIP3分解酵素とCa2+インジケーターを同時にアストロサイトに発現するマウスを準備し動作確認を行った。
３）細胞内小器官Ca2+動態の病態生理 細胞内小器官用Ca2+インジケーターCEPIAを用いて、小脳プルキンエ細胞の小胞体内腔Ca2+動態を、スライス標本を用いて解析した。平行線維入力に伴い、IP3シグナル依存的に、樹状突起およびスパイン内で小胞体内腔Ca2+濃度が減少する様子を可視化し、神経細胞においては小胞体がCa2+の細胞内輸送パイプラインとして機能することを明らかにして論文発表を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
第３年度の計画については、予定通り進んだ。NICR機構の病態生理解析については、予定した以上に進み、論文発表の準備が整った。また、細胞種特異的にCa2+インジケーターを発現したり、Ca2+シグナルを抑制できるマウスなど、有用なモデル動物が次々に使用可能となっており、今後のさらなる展開を期待できる状況にある。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）NOによるCa2+放出機構の病態生理：研究は順調に進行している。リアノジン受容体の機能抑制が脳障害後の治療標的となる可能性を示したので、論文発表を進める。
２）グリア細胞Ca2+シグナル機構の病態生理：昨年度までの研究で、生体内でアストロサイトのCa2+動態を観測する方法を確立し、大脳皮質に虚血傷害を加えた後、アストロサイトのCa2+シグナルが周期的に上昇することを発見した。今後、形態変化を生体内で長期間可視化観測を予定通り進める。
３）細胞内小器官Ca2+動態の病態生理： G-CEPIA1erを細胞種特異的に発現するトランスジェニックマウスを準備中であり、今後、神経変性疾患と神経細胞あるいはグリア細胞の小胞体Ca2+動態との関係解明に注力する。
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| Remarks |
研究室ホームページ
http://calcium.cmp.m.u-tokyo.ac.jp/
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[Journal Article] Visualization of Ca2+ filling mechanisms upon synaptic inputs in the endoplasmic reticulum of cerebellar Purkinje cells.2015
Author(s)
Okubo, Y., Suzuki, J., Kanemaru, K., Nakamura, N., Shibata, T. and *Iino, M.
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Journal Title
J. Neurosci.
Volume: 35
Pages: 15837-15846
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Divergent activity profiles of type 1 ryanodine receptor channels carrying malignant hyperthermia and central core disease mutations in the amino-terminal region.2015
Author(s)
Murayama, T., Kurebayashi, N., Yamazawa, T., Oyamada, H., Suzuki, J., Kanemaru, K., Oguchi, K., Iino, M., and Sakurai, T.
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 10(6)
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Neuronal regulation of Schwann cell mitochondrial Ca2+ Signaling during myelination.2015
Author(s)
Ino, D., Sagara, H., Suzuki, J., Kanemaru, K., Okubo, Y., and *Iino, M.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 12
Pages: 1951-1959
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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