Salt stress-induced responses in health and disease: the role of WNK kinases and new therapeutic strategies

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25221306
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 内田 信一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50262184)
• Project Period (FY): 2013-05-31 – 2018-03-31
• Keywords: WNKキナーゼ / 塩分感受性高血圧 / 塩分ストレス / 次世代シークエンサー / 脂肪分化

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、塩分ストレスが血圧・体液恒常性維持機構の破綻のみならず、全身の臓器障害を引き起こす分子病態を解明し、それに基づいた治療法の開発を目指した。
平成29年度では、特に以下の事項を明らかにした。
1) WNK4が脂肪細胞にも強く発現する事を明らかにしてきたため、WNK4の脂肪細胞での役割を追求した。その結果、WNK4は3T3-L1細胞において分化刺激後、脂肪分化のmaster regulatorと言われる転写因子群よりも早期にその発現が著明に増加し、脂肪分化初期のサイクリン活性化に寄与していることが明らかとなった。この現象はWNKの基質であるSPAK/OSR1には依存していない事から、新規のWNKのターゲットを介していることが示唆され、現在その基質を探索中である。またWNK4KOは高脂肪食に対して、白色脂肪量の増加が押さえられ、WNK4が塩のみならず脂肪の蓄積にも関与する事が明らかになったため、メタボリックシンドロームの有望な治療対象となる可能性を見出した。
2) 塩分負荷が各種細胞に与える影響を検討するため、WNK4の機能亢進を引き起こすノックインマウスに塩分をさらに負荷し、その結果起こる変化をRNAシークエンスで網羅的に解析した。その結果、腎臓で炎症細胞を誘引する作用を持ったケモカインの一種である CXCL9・10と、その受容体である CXCR3が塩分の過剰摂取で抑制されていることを発見した。このことは塩分負荷によってIFNg誘導性の免疫応答が腎臓で抑制され、その機序として塩分濃度の上昇が近位尿細管細胞の膜表面上におけるIFNg受容体の発現減少をもたらし、下流のJAK1/STAT1シグナルを抑制するという塩分負荷による新たな免疫抑制機構を発見した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] AKAPs-PKA disruptors increase AQP2 activity independently of vasopressin in a model of nephrogenic diabetes insipidus (2018)
  • Author(s): Ando Fumiaki、Mori Shuichi、Yui Naofumi、Morimoto Tetsuji、Nomura Naohiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Sasaki Sei、Kondo Yoshiaki、Kagechika Hiroyuki、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Pages: 1411
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03771-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Na-Cl cotransporter-mediated chloride uptake contributes to hypertension and renal damage in aldosterone-infused rats (2018)
  • Author(s): Yamauchi Takahiro、Doi Shigehiro、Nakashima Ayumu、Doi Toshiki、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Masaki Takao
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Renal Physiology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00504.2016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Kidney enlargement and multiple liver cyst formation implicate mutations in PKD1/2 in adult sporadic polycystic kidney disease (2018)
  • Author(s): Fujimaru T.、Mori T.、Sekine A.、Mandai S.、Chiga M.、Kikuchi H.、Ando F.、Mori Y.、Nomura N.、Iimori S.、Naito S.、Okado T.、Rai T.、Hoshino J.、Ubara Y.、Uchida S.、Sohara E.
  • Journal Title: Clinical Genetics Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cge.13249
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metformin increases urinary sodium excretion by reducing phosphorylation of the sodium-chloride cotransporter (2018)
  • Author(s): Hashimoto Hiroko、Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Isobe Kiyoshi、Kikuchi Hiroaki、Yamamoto Kouhei、Fujimaru Takuya、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • Journal Title: Metabolism Volume: 85 Pages: 23～31
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.02.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of ClC-K and barttin in low potassium-induced sodium chloride cotransporter activation and hypertension in mouse kidney (2018)
  • Author(s): Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Wang Yuanlong、Mandai Shintaro、Furusho Taisuke、Takahashi Daiei、Zeniya Moko、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Bioscience Reports Volume: 38 Pages: BSR20171243
  • DOI: 10.1042/BSR20171243
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The proteasome inhibitor bortezomib attenuates renal fibrosis in mice via the suppression of TGF-β1 (2017)
  • Author(s): Zeniya Moko、Mori Takayasu、Yui Naofumi、Nomura Naohiro、Mandai Shintaro、Isobe Kiyoshi、Chiga Motoko、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 13086
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13486-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] WNK4 is indispensable for the pathogenesis of pseudohypoaldosteronism type II caused by mutant KLHL3 (2017)
  • Author(s): Susa Koichiro、Sohara Eisei、Takahashi Daiei、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 491 Pages: 727～732
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.07.121
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Drug-Repositioning Screening for Keap1-Nrf2 Binding Inhibitors using Fluorescence Correlation Spectroscopy (2017)
  • Author(s): Yoshizaki Yuki、Mori Takayasu、Ishigami-Yuasa Mari、Kikuchi Eriko、Takahashi Daiei、Zeniya Moko、Nomura Naohiro、Mori Yutaro、Araki Yuya、Ando Fumiaki、Mandai Shintaro、Kasagi Yuri、Arai Yohei、Sasaki Emi、Yoshida Sayaka、Kagechika Hiroyuki、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 3945
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04233-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Salt suppresses IFNγ inducible chemokines through the IFNγ-JAK1-STAT1 signaling pathway in proximal tubular cells (2017)
  • Author(s): Arai Yohei、Takahashi Daiei、Asano Kenichi、Tanaka Masato、Oda Mayumi、Ko Shigeru B. H.、Ko Minoru S. H.、Mandai Shintaro、Nomura Naohiro、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 46580～46580
  • DOI: 10.1038/srep46580
• [Journal Article] Loop diuretics affect skeletal myoblast differentiation and exercise-induced muscle hypertrophy (2017)
  • Author(s): Mandai Shintaro、Furukawa Susumu、Kodaka Manami、Hata Yutaka、Mori Takayasu、Nomura Naohiro、Ando Fumiaki、Mori Yutaro、Takahashi Daiei、Yoshizaki Yuki、Kasagi Yuri、Arai Yohei、Sasaki Emi、Yoshida Sayaka、Furuichi Yasuro、Fujii Nobuharu L.、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 46369～46369
  • DOI: 10.1038/srep46369
• [Journal Article] Impaired degradation of medullary WNK4 in the kidneys of KLHL2 knockout mice (2017)
  • Author(s): Kasagi Yuri、Takahashi Daiei、Aida Tomomi、Nishida Hidenori、Nomura Naohiro、Zeniya Moko、Mori Takayasu、Sasaki Emi、Ando Fumiaki、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 487 Pages: 368～374
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.068
• [Journal Article] WNK4 is an Adipogenic Factor and Its Deletion Reduces Diet-Induced Obesity in Mice (2017)
  • Author(s): Takahashi Daiei、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Tanaka Miyako、Chiga Motoko、Inoue Yuichi、Nomura Naohiro、Zeniya Moko、Ochi Hiroki、Takeda Shu、Suganami Takayoshi、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 18 Pages: 118～127
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.03.011
• [Presentation] 家族歴のない成人多発性腎嚢胞患者における網羅的遺伝子解析を用いた遺伝子診断と臨床所見の検討 (2018)
  • Author(s): 藤丸拓也, 森崇寧, 関根章成, 萬代新太郎, 千賀宗子, 菊池寛昭, 安藤史顕, 森雄太郎, 野村尚弘, 飯盛聡一郎, 内藤省太郎, 岡戸丈和, 頼建光, 星野純一, 乳原善文, 蘇原映誠, 内田信一
  • Organizer: 第28回バゾプレシン研究会
• [Presentation] Association between Body Mass Index and In-hospital Mortality in Emergently Hospitalized Dialysis-Independent CKD Patients; A Nationwide Retrospective Cohort Study in Japan (2018)
  • Author(s): Hiroaki Kikuchi, Eiichiro Kanda, Fumiaki Ando, Hidehiko Sato, Kiyoshi Isobe, Takayasu Mori, Soichiro Iimori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Eisei Sohara, Tomokazu Okado, Shinichi Uchida, Kiyohide Fushimi and Tatemitsu Rai
  • Organizer: ISN Frontiers Meetings 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of ClC-K and Barttin in Low-Potassium induced Sodium-Chloride Cotransporter Activation and Hypertension in Mouse Kidney (2018)
  • Author(s): Naohiro Nomura, Wakana Shoda, Yuanlong Wang, Daiei Takahashi, Moko Zeniya, Eisei Sohara, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida
  • Organizer: ISN Frontiers Meetings 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic diagnosis of adult polycystic kidney disease with no family history (2018)
  • Author(s): Takuya Fujimaru, Takayasu Mori, Akinari Sekine, Shintaro Mandai, Motoko Chiga, Hiroaki Kikuchi, Fumiaki Ando, Yutaro Mori, Naohiro Nomura, Soichiro Iimori, Shotaro Naito, Tomokazu Okado, Tatemitsu Rai, Junichi Hoshino, Yoshifumi Ubara, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • Organizer: ISN Frontiers Meetings 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 高カリウムはカリシニューリンを活性化しNa-Cl共輸送体(NCC)を脱リン酸化して尿中カリウム排泄を促進する. (2017)
  • Author(s): 正田若菜, 野村尚弘, 安藤史顕, 森雄太郎, 森崇寧, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一.
  • Organizer: 第27回バゾプレシン研究会.
• [Presentation] CIC-Kチャネルはカリウム摂取不足時のNCC活性化と血圧上昇に重要である (2017)
  • Author(s): 野村 尚弘, 正田 若菜, 高橋 大栄, 銭谷 慕子, 蘇原 映誠, 頼 建光, 内田 信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] WNK4は脂肪細胞分化の制御因子である (2017)
  • Author(s): 高橋大栄, 森崇寧, 蘇原映誠. 田中都, 千賀宗子, 井上佑一, 野村尚弘, 銭谷慕子, 越智広樹, 竹田秀, 菅波孝祥, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] ループ利尿薬はマウス骨格筋細胞分化および運動による筋肥大効果を抑制する (2017)
  • Author(s): 萬代新太郎, 古川晋, 小高愛未, 畑裕, 森崇寧, 野村尚弘, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 塩は近位尿細管細胞においてJAK/STAT系を介してIFNgamma関連ケモカインを抑制する (2017)
  • Author(s): 新井洋平, 蘇原映誠, 高橋大栄, 浅野謙一, 田中正人, 小田真由美、洪繁、洪実, 萬代新太郎, 野村尚弘, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 次世代シークエンサーを用いた遺伝性腎疾患の解析 (2017)
  • Author(s): 蘇原映誠, 森崇寧, 内田信一.
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 変異CUL3によるPHAIIの発症にはKLHL3の発現低下が関与する (2017)
  • Author(s): 吉田紗矢香, 蘇原映誠, 荒木雄也, 笠木祐里, 佐々木絵美, 須佐紘一郎, 森崇寧, 井上佑一, 磯部清志, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 次世代シークエンサーにおける嚢胞性腎疾患遺伝子診断パネルの構築 (2017)
  • Author(s): 藤丸拓也, 蘇原映誠, 森崇寧, 萬代新太郎, 千賀宗子, 菊池寛昭, 安藤史顕, 森雄太郎, 野村尚弘, 内藤省太郎, 岡戸丈和, _建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 保存期慢性腎臓病患者におけるサルコペニアの危険因子の検討 (2017)
  • Author(s): 石川聖子, 内藤省太郎, 銭谷慕子, 高橋大栄, 佐藤英彦, 飯盛聡一郎, 野村尚弘, 蘇原映誠, 神田英一郎, 岡戸丈和, 頼建光, 内田信一.
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] KLHL2は腎臓でWNK4蛋白の分解を行う (2017)
  • Author(s): 笠木祐里,蘇原映誠,相田知海,高橋大栄,西田秀範,野村尚弘,銭谷慕子,森崇寧,佐々木絵美,安藤史顕,頼建光,内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] WNK1はマクロファージにおけるLPS誘導性サイトカイン産生を抑制する (2017)
  • Author(s): 新井洋平, 蘇原映誠, 浅野謙一, 田中正人, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 新規腎線維化改善薬としてのbortezomibの検討 (2017)
  • Author(s): 銭谷慕子, 森崇寧, 油井直史, 野村尚弘, 千賀宗子, 高橋大栄, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] Association between Body Mass Index and In-hospital Mortality in Emergently Hospitalized Dialysis-Independent CKD Patients; A Nationwide Retrospective Cohort Study in Japan (2017)
  • Author(s): Hiroaki Kikuchi, Eiichiro Kanda, Fumiaki Ando, Hidehiko Sato, Kiyoshi Isobe, Takayasu Mori, Soichiro Iimori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Eisei Sohara, Tomokazu Okado, Shinichi Uchida, Kiyohide Fushimi and Tatemitsu Rai
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of ClC-K and Barttin in Low-Potassium induced Sodium-Chloride Cotransporter Activation and Hypertension in Mouse Kidney (2017)
  • Author(s): Naohiro Nomura, Wakana Shoda, Yuanlong Wang, Daiei Takahashi, Moko Zeniya, Eisei Sohara, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Translational researches in the field of water and electrolyte disorders (2017)
  • Author(s): Shinichi Uchida
  • Organizer: The annual meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Genomic background of adult polycystic kidney disease patients without a family history (2017)
  • Author(s): Takuya Fujimaru, Takayasu Mori, Akinari Sekine, Shintaro Mandai, Motoko Chiga, Hiroaki Kikuchi , Fumiaki Ando, Yutaro Mori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Tomokazu Okado, Tatemitsu Rai, Junichi Hoshino, Yoshifumi Ubara, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A High Salt Diet Suppressed CXCL9 and CXCL10 in Proximal Tubules through the IFNγ-JAK1-STAT1 Signaling Pathway (2017)
  • Author(s): Yohei Arai, Shinichi Uchida et al.
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Decreased protein expression of KLHL3 is involved in the pathogenesis of PHAII caused by CUL3 mutation in vivo. (2017)
  • Author(s): Sayaka Yoshida, Yuya Araki, Takayasu Mori, Emi Sasaki, Yuri Kasagi, Kiyoshi Isobe, Koichiro Susa, Yuichi Inoue, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida，Eisei Sohara.
  • Organizer: The 51th Annual Meeting of American Society of Nephrology.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Generation and Analysis of KLHL2 Knockout Mice (2017)
  • Author(s): Yuri Kasagi, Daiei Takahashi, Tomomi Aida, Hidenori Nishida, Naohiro Nomura, Moko Zeniya, Takayasu Mori, Emi Sasaki, Fumiaki Ando, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] WNK4 Deletion Inhibits Adipogenesis In Vitro and In Vivo (2017)
  • Author(s): Daiei Takahashi, Shinichi Uchida
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 東京医科歯科大学腎臓内科学
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/kid/index.html