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2015 Fiscal Year Annual Research Report

DNA損傷による複製阻害を回避するメカニズムの包括的理解

Research Project

Project/Area Number 25241011
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

益谷 央豪  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (40241252)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywordsゲノム / 放射線 / 癌
Outline of Annual Research Achievements

1)本研究により見出した、PCNAホモ3量体中の複数のPCNA[K164]が同時にマルチ翻訳後修飾を受けることにより活性化される未知の複製阻害回避機構について、PCNA[K164R]変異体を発現させて、マルチ翻訳後修飾を阻害した細胞について、紫外線に加えて、シスプラチンを始めとするDNA結合性の化合物に対する感受性及びPol etaによる損傷乗り越え複製との関係について詳細な解析を行い、未知の損傷トレランス機構が存在することを明らかにすることができた。
2)RAD18によるPCNAのモノユビキチン化がPol etaを活性化するのに重要であるという従来の知見に加えて、Pol etaがRAD18によるPCNAのマルチモノユビキチン化を亢進することを見出した。さらに、Pol etaは、従来報告されていた2つのPCNA相互作用ドメイン(PIP)に加えて、第3のPIPを有しており、3つのPIPとユビキチン結合領域を介したユビキチン化PCNAと複雑な相互作用による機能制御があることを明らかにした。
3)PCNAのユビキチン化修飾は可逆的であり、USP1が脱ユビキチン化を担うと報告されているが、加えて、USP7もPCNAの脱ユビキチン化を担うことを明らかにした。USP1による脱ユビキチン化は、DNA複製と連動しており、紫外線損傷のTLSの過剰な活性化を防ぐのに対して、USP7による脱ユビキチン化は、細胞周期に依存せず、酸化的損傷の修復に伴うTLSポリメラーゼの過剰な活性化を抑制し、突然変異を抑制していることを見出した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (20 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 4 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Sussex(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      University of Sussex
  • [Journal Article] UV-induced mutations in the epidermal cells of mice defective in DNA polymerase eta and/or iota.2015

    • Author(s)
      Kanao R., Yokoi M., Ohkumo T., Sakurai Y., Dotsu K., Kura S., Nakatsu Y., Tsuzuki T., Masutani C., Hanaoka F.
    • Journal Title

      DNA Repair (Amst.)

      Volume: 29 Pages: 139-146

    • DOI

      10.1016/j.dnarep.2015.02.006.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The BAH domain of BAF180 is required for PCNA ubiquitination.2015

    • Author(s)
      Niimi A., Hopkins S.R., Downs J.A., Masutani C.
    • Journal Title

      Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis

      Volume: 779 Pages: 16-23

    • DOI

      10.1016/j.mrfmmm.2015.06.006

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Different types of interaction between PCNA and PIP boxes contribute to distinct cellular functions of Y-family DNA polymerases.2015

    • Author(s)
      Masuda Y, Kanao R, Kaji K, Ohmori H, Hanaoka F, Masutani C.
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research

      Volume: 43 Pages: 7898-7910

    • DOI

      10.1093/nar/gkv712.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] USP7 Is a Suppressor of PCNA Ubiquitination and Oxidative Stress-Induced Mutagenesis in Human Cells.2015

    • Author(s)
      Kashiwaba S, Kanao R, Masuda Y, Kusumoto-Matsuo R, Hanaoka F, Masutani C.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 13 Pages: 2072-2080

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2015.11.014

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] PCNAのモノユビキチン化の制御によるヒト細胞での酸化的DNA損傷誘発突然変異抑制機構2016

    • Author(s)
      金尾梨絵、柏葉脩一郎、増田雄司、松尾(楠本)理加、花岡文雄、益谷央豪
    • Organizer
      日本薬学会 第136年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [Presentation] PCNAのユビキチン化を制御して過酸化水素誘発突然変異を抑制するヒト細胞のメカニズム2015

    • Author(s)
      益谷央豪、柏葉脩一郎、金尾梨絵、松尾(楠本)理加、花岡文雄、増田雄司
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
    • Invited
  • [Presentation] HECTタイプユビキチンリガーゼによるK48ユビキチン鎖合成の分子機構2015

    • Author(s)
      増田雄司、柊元巌、益谷央豪
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] PCNAとヒトDNAポリメラーゼηの相互作用2015

    • Author(s)
      増田雄司、金尾梨絵、益谷央豪
    • Organizer
      日本環境変異原学会第44回大会
    • Place of Presentation
      九州大学
    • Year and Date
      2015-11-27 – 2015-11-28
  • [Presentation] 酸化損傷によって誘導されるPCNAのモノユビキチン化を制御する新規メカニズムの解析2015

    • Author(s)
      金尾梨絵、柏葉脩一郎、増田雄司、松尾(楠本)理加、花岡文雄、益谷央豪
    • Organizer
      第23回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • Place of Presentation
      焼津
    • Year and Date
      2015-10-19 – 2018-10-21
  • [Presentation] PCNAによるヒトDNAポリメラーゼイータの活性促進2015

    • Author(s)
      増田雄司、金尾梨絵、益谷央豪
    • Organizer
      第23回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • Place of Presentation
      焼津
    • Year and Date
      2015-10-19 – 2015-10-21
  • [Presentation] Regulations of DNA damage tolerance pathway, potential targets of cancer chemotherapy.2015

    • Author(s)
      Masuda Y, Masutani C.
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
    • Invited
  • [Presentation] Regulation of DNA damage tolerance by simultaneous mono-ubiquitinations of multiple-units of PCNA in human cells.2015

    • Author(s)
      Kanao R, Masuda Y, Hanaoka F, Masutani C
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [Presentation] PCNAによるヒトDNAポリメラーゼηの活性促進機構2015

    • Author(s)
      増田雄司、金尾梨絵、益谷央豪
    • Organizer
      日本遺伝学会第87回大会
    • Place of Presentation
      東北大学
    • Year and Date
      2015-09-24 – 2015-09-26
  • [Presentation] Mechanism of Lysine 48-linked Multiple Ubiquitin Chain  Synthesis by an HECT Ubiquitin Ligase.2015

    • Author(s)
      Masuda Y., Kukimoto I., Masutani C.
    • Organizer
      EMBO Conference on Ubiquitin and ubiquitin-like modifiers: From molecular mechanisms to human diseases
    • Place of Presentation
      Cavtat, Croatia
    • Year and Date
      2015-09-18 – 2015-09-22
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PCNAのモノ-、ポリ-、マルチ-ユビキチン化によるDNA損傷トレランスの制御2015

    • Author(s)
      益谷央豪
    • Organizer
      新学術領域研究「ゲノム普遍的制御」(H22~26年度)公開シンポジウム ゲノム安定性の機構と生命の維持―進化、癌化、老化の理解のために
    • Place of Presentation
      京都大学
    • Year and Date
      2015-08-28 – 2015-08-29
    • Invited
  • [Presentation] Disruption of simultaneous mono-ubiquitinations of multiple units of PCNA homo-trimers disturbs DNA damage tolerance in human cells.2015

    • Author(s)
      Masutani C., Kanao R., Masuda Y., Hanaoka F.
    • Organizer
      ICRR 2015 15th International Congress of Radiation Resarch
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2015-05-25 – 2015-05-29
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Novel Mechanism of Human PCNA Ubiquitination Mediated by Two E2- E3 Pairs.2015

    • Author(s)
      Masuda Y, Suzuki M, Kawai H, Hishiki A, Hashimoto H, Masutani C, Hishida T, Suzuki F, Kamiya K
    • Organizer
      ICRR 2015 15th International Congress of Radiation Resarch
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2015-05-25 – 2015-05-29
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] XPV責任遺伝子産物DNAポリメラーゼ・イータによる損傷乗り越え複製とその制御機構2015

    • Author(s)
      益谷央豪
    • Organizer
      第4回光皮膚科学研究会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2015-05-16
    • Invited
  • [Book] Translesion DNA Synthesis and Damage Tolerance Pathways.DNA Replication, Recombination, and Repair. Molecular Mechanisms and Pathology. (ed. Fumio Hanaoka and Kaoru Sugasawa)2015

    • Author(s)
      Masuda Y., Hanaoka F., Masutani C.
    • Total Pages
      249-304
    • Publisher
      Springer Tokyo Heidelberg New York Dordrecht London

URL: 

Published: 2017-01-06   Modified: 2022-02-07  

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