2015 Fiscal Year Annual Research Report
癌指向性を有する難水溶性薬剤内包タンパク質ナノカプセルの開発とDDSへの応用
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25242046
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| Research Institution | Osaka Prefecture University |
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Principal Investigator |
乾 隆 大阪府立大学, 生命環境科学研究科(系), 教授 (80352912)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土居 久志 国立研究開発法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, チームリーダー (00421818)
片岡 洋祐 国立研究開発法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, チームリーダー (40291033)
石橋 宰 大阪府立大学, 生命環境科学研究科(系), 准教授 (70293214)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 薬物送達システム / 難水溶性薬剤 / 生体内輸送タンパク質 / 癌指向性 / ナノカプセル / リポカリンタンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までに作製したタンパク質ナノカプセル（リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素（L-PGDS）に蓋の役割を果たすジスルフィド結合を導入）に対して癌指向性ペプチドを付加した癌標的型タンパク質ナノカプセルを酸化および還元処理したところ，分子内のジスルフィド結合が形成および開裂することが確認され，酸化還元環境に応答して蓋の開閉が可能であることを明らかにした。また，本カプセルへの難水溶性抗癌剤SN-38の内包化を行った結果，1 mMカプセル存在下，PBS中と比較してSN-38濃度が200倍上昇することを明らかにした。
一方，血圧降下作用を有するアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬のテルミサルタンを難水溶性モデル化合物として用い，L-PGDSを用いた可溶型経口固形製剤の噴霧乾燥法による製造法を確立した。溶解度測定実験の結果，テルミサルタンの溶解度はL-PGDSの添加により，非存在下の約35倍上昇した。また，得られた複合体製剤は生体内pH範囲において100%の薬物溶出を示した。さらに，高血圧自然発症ラットを用いて，生体内での複合体製剤のin vivo挙動を評価した結果，薬物のみの投与群と比較して血清中薬物濃度プロファイル，および降圧持続作用を劇的に改善した。
また，PETイメージング創薬を目指し，SN-38をリード化合物として開発した新規SN-38誘導体のPBS中濃度を測定したところ，SN-38と比較して，13倍上昇し，誘導体化による薬物溶解度の改善に成功した。また，L-PGDSへの内包化を行ったところ，PBS中と比較して13倍上昇することが判明した。さらに，ヒト前立腺癌細胞PC-3担癌マウスに対し，SN-38誘導体内包L-PGDSのin vivo薬効評価を行った結果，SN-38内包L-PGDSと比較して，より少ない投与回数で高い抗腫瘍効果を発揮し，本誘導体化合物の有効性が示された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Development of pH-independent drug release formulation using lipocalin-type prostaglandin D synthase.2016
Author(s)
Mizoguchi, M., Nakatsuji, M., Takano, J., Ishibashi, O., Wada, K., Inui, T.
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Journal Title
J. Pharm. Sci.
Volume: 掲載確定
Pages: 1-8
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Novel Characteristics of Trypanosoma brucei Guanosine 5'-monophosphate Reductase Distinct from Host Animals.2016
Author(s)
Bessho, T., Okada, T., Kimura, C., Shinohara, T., Tomiyama, A., Imamura, A., Kuwamura, M., Nishimura, K., Fujimori, K., Shuto, S., Ishibashi, O., Kubata, K., Inui, T.
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Journal Title
PLoS Negl Trop Dis.
Volume: 10(1)
Pages: e0004339
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Nuclear-translocated Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase Promotes Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Activation during Oxidative/Nitrosative Stress in Stroke.2015
Author(s)
Nakajima, H., Kubo, T., Ihara, H., Hikida, T., Danjo, T., Nakatsuji, M., Shahani, N., Itakura, M., Ono, Y., Azuma, Y., Inui, T., Kamiya, A., Sawa, A. and Takeuchi, T.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 290
Pages: 14493-14503
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Human Lipocalin-Type Prostaglandin D Synthase-Based Drug Delivery System for Poorly Water-Soluble Anti-Cancer Drug SN-38.2015
Author(s)
Nakatsuji, M., Inoue, H., Kohno, M., Saito, M., Tsuge, S., Shimizu, S., Ishida, A., Ishibashi, O., Inui, T.
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 10(11)
Pages: e0142206
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase Aggregates Accelerate Amyloid-β Amyloidogenesis in Alzheimer Disease.2015
Author(s)
Itakura, M., Nakajima, H., Kubo, T., Semi, Y., Kume, S., Higashida, S., Kaneshige, A., Kuwamura, M., Harada, N., Kita, A., Azuma, Y. T., Yamaji, R., Inui, T., Takeuchi, T.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 290
Pages: 26072-26087
DOI
Peer Reviewed
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