2013 Fiscal Year Annual Research Report
難水溶化という従来の逆の分子設計に基づく新規薬剤ナノ粒子の創製とその薬効評価
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25248044
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Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
笠井 均 東北大学, 多元物質科学研究所, 准教授 (30312680)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中澤 徹 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授(Professor) (30361075)
村上 達也 京都大学, 物質-細胞統合システム拠点, 准教授 (90410737)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ナノ薬剤 / 再沈法 / 抗がん剤 / 点眼薬 |
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| Research Abstract |
本年度の研究の対象とした化合物としては、抗がん薬剤がSN-38とポドフィロトキシンの２種、緑内障用点眼薬剤がブリンゾラミドを選択した。これらの化合物を二量体化または様々な置換基を化学連絡させることにより、難水溶化が施された新規薬化合物の合成を施した後、独自に開発した再沈法により、３種の原薬化合物全てに対して、ナノプロドラッグ粒子を作成可能であることが判明した。このことは、従来の薬剤設計の基本指針である「水溶性化」の真逆の指針であり、本研究の薬剤設計の基本指針である「難水溶化」が、ナノプロドラッグ粒子の作製に理に適うことを証明できたと考えられる。
SN-38とポドフィロトキシンの両化合物の二量体ナノ粒子は、がん細胞培地において、50%阻害濃度（IC50）が0.5μM以下と非常に強い抗がん活性を示すことが観測されるとともに、コレステロール基をつけた抗がん性化合物のナノ粒子においても、IC50が0.8μM程度とやや弱い活性であるものの強い抗がん活性を示した。この差異の原因は、ナノ粒子のサイズと表面状態、更にはコレステロール基が連絡された部分の加水分解の速度に依存していると予測され、現在解明中である。
緑内障用点眼薬剤に関しては、二量体化合物のナノ粒子化は実現困難であったが、ゲラニオール基やコレステロール基をつけたブリンゾラミド誘導体のナノ粒子を作成可能であることを明らかにした。しかしながら、そのナノ点眼薬剤を投与したマウスにおける眼圧の低下現象は、ほとんど観測されなかった。その原因としては、ブリンゾラミドの場合、カルバメート結合による連結となるため、加水分解の速度が極端遅いかほとんどしないことに起因することが分かった。現在、加水分解が進行可能な連結基が付けることにより、難水溶性ブリンゾラミド誘導体を合成した後、眼表面バリア透過性を有する次世代ナノ点眼薬を構築する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１．対象化合物の選出・・・ほぼ達成（３種以外にも適用範囲を拡大する予定である。）
２．難水溶化が施された新規薬化合物の合成・・・完全達成（方法論の確立に成功！）
３．再沈法により得られたナノ粒子のサイズ制御・・・達成
４．薬剤ナノ粒子の分散安定性の向上や加水分解時間の制御・・・加水分解時間の制御に関しては、継続実行中）
５．培養癌細胞に対する増殖抑制効果実験・・・ほぼ達成（細胞膜内に浸透した薬剤の量の評価に関しては、購入させて頂いたLC-MS実験により実行中）
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度、薬化合物の難水溶化と再沈法を組み合わせたナノプロドラッグの作製方法が確立された。そこで、３種以外にも適用範囲を拡大する予定であり、現在更なる対象化合物の選出を考案中である。また、ナノプロドラッグは、最終的には加水分解を必要としており、その制御方法を模索中である。具体的には、薬効部分と難水溶基との連結部分に新たな工夫を導入することになる。さらに、癌細胞培地の実験から、徐々に小動物での薬効実験に移行する予定である。具体的には、in vitro：in vivoの比率が、2：1（26年度）、1：1（27年度）、1：2（28年度）と進めていくことを目指します。
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