2014 Fiscal Year Annual Research Report
難水溶化という従来の逆の分子設計に基づく新規薬剤ナノ粒子の創製とその薬効評価
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25248044
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
笠井 均 東北大学, 多元物質科学研究所, 准教授 (30312680)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中澤 徹 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30361075)
村上 達也 京都大学, 京都大学 物質-細胞統合システム拠点, 准教授 (90410737)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ナノ薬剤 / 再沈法 / 抗がん薬 / 点眼薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度も引き続き、対象化合物としては、抗癌性化合物がSN-38とポドフィロトキシンを、緑内障用点眼薬に使用する化合物がブリンゾラミドを取り上げた。ナノ抗癌薬に関しては、C4からC18という異なる鎖長を有するアルキル基やコレステロール基をエステル結合で連結した抗癌性化合物を合成し、独自の技術である再沈法によりナノ粒子化に成功した。
同ナノ薬剤を用いた癌細胞培地における細胞毒性評価を行ったところ、アルキル基がより長鎖のナノ粒子になると、細胞毒性が弱まることが明らかとなった。加えて、より長鎖のナノ粒子の場合、酵素存在下での加水分解速度が遅延化する傾向が認められた。以上のことを総合的に鑑みると、ナノ薬剤は細胞内に侵入した後、表面から加水分解が進行し、薬効化合物が遊離し、細胞増殖が阻害されると考えられる。ちなみに、コレステロール基の場合、細胞毒性も加水分解速度もC14とほぼ同等であったが、血中での分散安定性が良好であることが分かり、マウスにおける薬剤の血中滞留性を評価した結果、市販薬であるイリノテカンに比べて、数倍以上長く滞留することが明らかとなった。現在、担癌マウスを用いた抗腫瘍性の実験に移行するための準備中である。
ブリンゾラミドに関しては、コレステロール基を修飾した場合、眼内で加水分解が進行しないことが判明した。そこで、ラットから眼内の前房水を採取し、その条件下、ナノ粒子が加水分解が進行しうる置換基を模索した結果、見出すことができた。現在、同ナノ粒子を用いて、ラットにおける薬剤の眼内移行性や眼圧下降効果に関する実験に遂行する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
１．対象化合物の選出・・・ほぼ達成（更なる適用の拡大を模索中）、２．難水溶化が施された新規薬化合物の合成・・・計画以上に達成（異なる鎖長を有するアルキル基を難水溶性置換基として導入できた。）、３．再沈法により得られたナノ粒子のサイズ制御・・・達成、４. 薬剤ナノ粒子の分散安定性の向上や加水分解時間の制御・・・50%(アルキル鎖の長さと加水分解時間が相関があることが判明した。）、５．培養癌細胞に対する増殖抑制効果実験とそのメカニズム・・・ほぼ達成（現在、メカニズムに関しては、阻害薬を用いて確認中）、６．小動物を用いた抗癌性薬剤ナノ粒子の血中動態の評価・・・70%（加水分解時間が遅く、分散安定性が良好な置換基であるコレステロール基が有力であることが判明した。）、７．薬剤ナノ粒子の眼組織内移行性・・・70%（移行性は良好になることが確認されたが、加水分解時間が遅い置換基は有効とは言い難いことが分かった。）、８．企業との共同研究・・・70%（大内新興化学との共同開発を開始。）
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究における構想は、ほぼ正しいことが明らかとなったため、ここまでのデータで数報のペーパーワークを行う。今後、数ある難水溶性置換基の中でも、スーパー置換基を選出すべく、その条件を設定することが重要であると考える。同時に、In Vivoにおけるナノ薬剤の有用性を示すことが相当に重要であるという認識である。
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