2014 Fiscal Year Annual Research Report
物理化学的アプローチを基盤とした低分子リガンドの探索と設計
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25249115
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
津本 浩平 東京大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (90271866)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長門石 曉 東京大学, 工学(系)研究科(研究院), 助教 (30550248)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 生物・生体工学 / 蛋白質 / 分子認識 / 低分子スクリーニング / 物理化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度では、東京大学創薬オープンイノベーションセンター（現 創薬機構ＤＤＩ）から供与をうけた約2000化合物のフラグメントライブラリーを用いて、SPR装置を利用して、前年度から本年度にかけて改良されたヒットスクリーニング実行し、ヒット候補化合物の選抜に成功した。得られた化合物群について、SPRやITCによる精密な物理化学的相互作用解析を行い、ヒットバリデーションを実施した。その結果、μＭオーダーの結合親和性を有する化合物を得ることに成功した。得られた化合物を基に、その類似構造探索を行い、より結合親和の高い化合物の探索を行った。さらに、標的蛋白質に対する活性阻害を有するかどうかを評価し、阻害効果をもつことが明らかとなった。以上のアプローチより、ヒット化合物の取得に成功した。
得られたヒット化合物は、ＩＴＣ測定の結果、エンタルピー駆動型の発熱反応を示した。これは、低分子化合物と標的蛋白質間において、水素結合などの非共有結合を形成していること示唆している。本アプローチにより、物理化学的探索から、標的蛋白質に対して特異性を有していると考えられる低分子化合物を取得することができることが立証された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒットスクリーニングにより挙がってきたヒット候補化合物に対し、ITCによるヒットバリデーションを遂行し、エンタルピー駆動の有用なヒット化合物を選別できた。得られた化合物は、ＤＳＣによる熱安定性評価においても、蛋白質の安定性に影響を及ぼすような熱力学的パラメータ変化を示すことを明らかとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
得られたヒット化合物に対して、標的蛋白質との共結晶構造解析を実施する。得られた構造情報を基に、親和性が向上する化合物の分子設計を熱力学的手法によって試みる。これらの知見から、構造活性相関ＳＡＲを実施し、より高い結合親和性を示す低分子化合物を、物理化学的議論によって効率的に取得することができるかどうか、を検証する。
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